克唑替尼(CRIZOTINIB)的颅内疗效有可靠依据吗

中枢神经系统(CNS)转移仍然是ALK基因重排的非小细胞肺癌(NSCLC)患者管理的一个重要问题。ALK阳性患者的CNS转移率非常高，在未经治疗的患者中接近25%，而在克唑替尼(Crizotinib)治疗的患者中可高达50%。有报道认为，克唑替尼在颅内活性很弱的潜在机制是因为其对CNS的渗透率较低。

　　在Journal of Clinical Oncology上发表的PROFILE 1014试验解决了关于克唑替尼(Crizotinib)在颅内疗效的问题。该研究结果显示，与含铂化疗方案相比，无论是在最初诊断时有或无脑转移的患者中[HR，0.4(0.23~0.29);P<0.001]还是在有或无CNS转移的患者中[HR，0.51(0.38~0.69);P<0.001]克唑替尼的无进展生存期(PFS)都得到了显著延长。更重要的是，该研究提示克唑替尼的颅内控制率较含铂化疗方案更好，且在招募前接受过放疗(RT)的脑转移患者中效果更明显。例如，尽管无显著性差异，但在意向治疗(ITT)患者群和CNS转移灶治疗过的亚组患者中克唑替尼的颅内肿瘤进展时间(IC-TTP)在数值上都更优。在CNS转移治疗过的患者中克唑替尼的颅内控制率(IC-DCR)也显著更好。这也证实了对PROFILE 1005和PROFILE 1007研究进行汇总分析的结果

　　Solomon等发表的这项研究能就克唑替尼(Crizotinib)的颅内疗效这一问题给我们一个“有或无”的明确结论吗?答案是不能。需要强调的是，尽管IC-TTP是方案指定的观察终点，但该研究未能证实克唑替尼和化疗的颅内疗效具有统计学差异。事实上，仅15% ITT患者群的CNS出现了疾病进展。另外，即使它们之间确实存在差异，但如果小到不能被这种大型队列研究所证实，那么在临床上我们会期待这种程度的疗效吗?

　　有趣的是，克唑替尼(Crizotinib)的颅内疗效在入组时即有脑转移的患者中更明显。这是单纯的统计学现象吗?患者基线特征的不均衡，比如CNS转移亚组的男性更多，不可能是导致这种差异的原因。亚组间评估进度的差异却有可能已经混淆了最终结果。与没有CNS转移的患者对比，克唑替尼在入组前接受过RT的脑转移患者中的疗效更好。其最有可能的解释是，脑部放疗破坏了血脑屏障使得药物进入CNS的渗透性更好。值得注意的是，在该亚组中观察到的结果与对PROFILE 1005和PROFILE 1007研究进行汇总分析的结果是一致的，后者证实了脑部放疗的CNS控制率更高[4]。Solomon等率先证明了更好的CNS控制率不单纯是放疗的结果(因为两组均接受了脑部放疗)，而是联合治疗的结果。这也就支持了脑部放疗后会提高药物渗透性的假设。已有文献报道，克唑替尼在脑脊液中的药物浓度峰度越高越能延长ALK重排患者的CNS控制时间。

　　重要的是，为了达到颅内控制的目的，另一种放疗联合克唑替尼(Crizotinib)的治疗方案是在出现孤立性颅内进展后再进行脑放疗。这样可再获得5~7个月的疾病控制时间。

　　总之，克唑替尼(Crizotinib)作为单一治疗模式在颅内的疗效是有限的，仅略优于单纯化疗。另外，对大多数患者而言为了控制CNS转移瘤，其颅内疗效有时需要联合脑放疗。然而，过早的全脑放疗(WBRT)常常会导致长时间的认知功能下降和大量神经系统疾病的发生。