安罗替尼 Anlotinib 福可维说明书

本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。

　　用法用量

　　盐酸安罗替尼的推荐剂量为每次12mg，每日1次，早餐前口服。连续服药2周，停药1周，即3周(21天)为一个疗程，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应，用药期间如出现漏服。确认距下次用药时间短于12小时，则不再补服。

　　不良反应

　　最常见不良反应：高血压、乏力、手足皮肤反应、胃肠道反应、肝功能异常、甲状腺功能异常、高血脂和蛋白尿等。

　　禁忌

　　对本品任何成份过敏者应禁用，中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者禁用，重度肝肾功能不全患者禁用，妊娠及哺乳期妇女禁用。

　　注意事项

　　1、出血：VEGFR抑制剂类药物有可能增加出血风险。临床研究显示，相对于安慰剂组，安罗替尼增加了出血事件的发生，并报告了致死性的出血。

　　2、血栓/栓塞事件：临床研究显示，安罗替尼可能增加发生血栓栓塞事件的风险，本品应慎用于具有血栓/卒中病史的患者，服用抗凝血药物的患者或者有相关疾病患者，用药期间应严密监测，如发生血栓相关不良反应，建议暂停用药：如恢复用药后再次出现，建议停药。

　　3、血压升高：血压升高是 VEGFR抑制剂类药物最见的不良反应。临床研究中服用安罗替尼明显增加了高血压的发生率。

　　ALTER0303临床研究中，安罗替尼组和安慰剂组分别有64.63%和13.99%的患者出现了高血压，其中安罗替尼组39例(13.27%)报告3级高血压，1例(0.34%)4级高血压，多在开始服药后的2周内出现，利尿剂、β受体阻滞剂和钙通道拮抗剂等常规降压药物可以控制。

　　开始用药的前6周应每天监测血压，后续用药期间每周监测血压2～3次，发现血压升高或头痛头晕症状应积极与医生沟通并在医师指导下接受降压药物治疗，暂停安罗替尼治疗或剂量调整。

　　4、QT间期延长：安罗替尼可延长QT/OTc间期， ALTER0303研究中，安罗替尼组出现心电图QT同期延长达3级或以上的为2.38%，而安慰剂组为1.40%，该临床试验入组时排了存在有临床意义的心律失常的患者(包括OTc期间>480ms)。QTc间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或死的风险增加。

　　5、肝功能异常：安罗替尼可引起转氨酶升,高或总胆红素升高。重度肝功能患者禁用。轻中度肝功能不全患者应在医师指导下权衡获益风险的情况下谨慎用药，当服用安罗替尼时应监测肝转氨酶和胆红素，建议在治疗开始前、每个治疗周期、以及临临床要时监测肝功能(ALT、AST、胆红素)。

　　当患者发生2级肝功能异常时，应增加检测频率，当患者发生3/4级转氨酶或总胆红素升高时，应暂停用药，同时每周监测血转氨酶及总胆红素2～3次，2周内恢复至<2级后可恢复用用药，下调一个剂量继续用药;如下调剂量后3/4级转氨酶或胆红素升高持续，建议停药。

　　蛋白尿和肾脏功能异常蛋白尿是 VEGFR抑制剂类药物常见的不良反应之一，安罗替尼可引起蛋白尿。

　　贮藏

　　遮光，密闭，在25℃以下保存。

　　作用机制

　　安罗替尼是一种多靶点的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，激酶抑制试验结果显示，安罗替尼可抑制 VEGFR1(IC50为26.9 nm).VEGFR2(IC50为0.2 nm).VEGFR3(IC50为0.7nm).c-kit (IC50为14.8 nm). PDGFRβ (IC50为115 nm)的激酶活性。

　　安全与疗效

　　盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照多中心Ⅱ期临床研究显示，中位无进展生存期(PFS)是4.83个月，大于安慰剂组的1.23个月，具有统计学差异(p<0.001)，疾病控制率(DCR)达到83.3%，客观缓解率(ORR)为10.00%，且安全耐受性良好。

　　基于以上数据，随后开展了Ⅲ期临床研究，其结果已在2017 ASCO公布，结果显示与安慰剂组相比，安罗替尼组患者的OS 显著延长(9.63月 vs. 6.30月，p=0.0018)。同时，PFS也显著延长达3.97 个月(5.37月vs. 1.40月，p<0.0001)。

　　与安慰剂对比，安罗替尼治疗的ORR 和DCR 也均得到了显著提高，ORR分别为9.18% vs. 0.7%，p<0.0001;DCR分别为80.95% vs. 37.06% ，p<0.0001。亚组分析显示，在EGFR野生型患者中，同样观察到安罗替尼组对比安慰剂组取得PFS和OS上的显著获益。

　　安罗替尼组患者较安慰剂组患者PFS显著延长3.80个月(5.37个月对比1.57个月，HR=0.29，P<0.0001)，OS显著延长2.4个月(8.87个月对比6.47个月，HR=0.73，P=0.0282)。在ALTER0303研究中，无论EGFR突变状态(敏感突变或野生型)，安罗替尼组较安慰剂组均显著提高OS和PFS。