肺癌靶药布加替尼BRIGATINIB介绍

布加替尼Brigatinib具有抗多种激酶的活性，包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子1受体，以及抗EGFR缺失和点突变。它通过抑制ALK磷酸化和下游信号蛋白的激活发挥作用。与野生型相比，它对EGFR的突变形式具有选择性。 它还对EML4-ALK融合基因的9个不同克唑替尼(Crizotinib)耐药突变株具有选择性，EML4-ALK融合基因在易感肺实质的转化中起着关键作用。 布加替尼Brigatinib由武田制药有限公司的子公司Ariad Pharmaceuticals开发，2017年4月28日获FDA批准上市。

间变性淋巴瘤激酶阳性、转移性非小细胞肺癌（ALK NSCLC）仅占NSCLC癌症病例的3-5%，但ALK突变、过表达以及在实体肿瘤和血液肿瘤中的几种致癌融合蛋白的存在都表明了其作为癌症治疗靶点的重要性和潜力。ALK相关的非小细胞肺癌病例与融合基因EML4-ALK的存在有关，该融合基因将ALK蛋白与棘皮动物微管相关蛋白如-4融合，其原始功能是微管的正确形成。 异常融合蛋白的存在导致异常信号传导，从而刺激细胞生长、增殖和存活。 Crizotinib适用于此类病例的治疗，但ALK激酶域突变的存在会导致对治疗产生耐药性。因此，布加替尼适用于对克唑替尼不耐受的ALK非小细胞肺癌患者。

布加替尼Brigatinib抑制表达融合蛋白EML4-ALK以及17个抗Crizotinib ALK突变体的细胞的增殖和体外生存能力。其作用扩展到表达EGFR缺失的细胞、ROS1-L2026M、FLT3-F691L和FLT3-D835Y。 在小鼠EML4-ALK异种移植模型中，布加替尼对肿瘤生长、肿瘤负担和延长生存期具有剂量依赖性抑制作用。