洛拉替尼加卡马替尼联合治疗诱导颅内和颅外肿瘤反应

一例 ROS1 重排肺腺癌患者，接受 ROS1 抑制剂序贯治疗后，继发 MET 扩增导致耐药。随后洛拉替尼+卡马替尼联合治疗诱导颅内和颅外肿瘤反应。复发时，耐药肿瘤测序显示 MET D1246N 突变和 MET 扩增消失。对连续肿瘤和血浆样本进行了全面分子检测，显示基因和蛋白水平上 ROS1 融合和 MET 旁路的动态变化以及多克隆耐药性的出现。

　　据了解，本病例报道首次描述了由于 MET 扩增对 ROS1 抑制剂序贯治疗(克唑替尼，随后洛拉替尼)获得性耐药的患者，使用选择性 ROS1 和 MET 抑制剂洛拉替尼和卡马替尼联合治疗获得显著(尽管短暂)的临床和影像学肿瘤缓解。本病例中，相比其他方案(克唑替尼单药治疗或洛拉替尼加克唑替尼)，选择了洛拉替尼加卡马替尼联合治疗，以在进展性脑转移背景下使CNS穿透性和活性最大化。患者对治疗产生颅内和颅外反应。

　　洛拉替尼联合卡马替尼在这例 ROS1 重排癌症患者中的活性证实了 MET 扩增是耐药性的驱动因素，重要的是，其是可操作的。多项研究表明，在癌基因成瘾的肺癌中，MET扩增是脱靶耐药机制和后续合理联合策略的生物标志物，并强调了重复活检和全面分子检测在耐药癌症中的临床价值。此外，在本病例中，半剂量洛拉替尼和全剂量卡马替尼联合治疗耐受情况较好，没有 2 级或以上治疗相关 AE，不需要调整剂量。

　　值得注意的是，本病例中，联合方案的获益持续时间较短，我们认为反映了在序贯靶向治疗的选择性压力下，不同部位肿瘤的异质性——这是不断发展的治疗范式中一个突出的反复出现的临床问题。在洛拉替尼联合卡马替尼治疗后疾病进展时，一部分已知的转移灶继续产生反应，而其他病灶则出现耐药性，转移性肿瘤间表现出明显不一致的行为。此外，连续cfDNA检测结果支持多克隆耐药，在洛拉替尼/卡马替尼耐药样本中，除了在同期肝肿瘤活检中检测到的已知的ROS1重排、TP53变异和MET D1246N耐药突变，还识别了新的BRCA2缺失、EGFR扩增和FGFR1扩增(均可能为亚克隆事件)。这些发现凸显了液体活检在捕获异质性耐药机制方面的互补优势，这些耐药机制可能存在于患者不同的转移部位，在单病灶活检中可能被遗漏。此外，耐药性的复杂演变，例如先获得洛拉替尼难治性MET扩增，随后获得卡马替尼难治性MET D1246N突变同时MET扩增消失，以及多克隆耐药性的出现，强调旨在延缓或预防耐药性的治疗策略最终比那些旨在克服已发生的耐药性的策略更可能真正带来改变。

　　总之，本病例证实，在 ROS1 重排肺癌中，MET 扩增是 ROS1 TKI 耐药的真正驱动因素，CNS 穿透性和选择性 MET 和 ROS1 抑制剂联合治疗可诱导颅内和颅外反应