乐伐替尼LENVATINIB剂量与有效性和安全性

乐伐替尼(lenvatinib)在除肝癌外的其他实体瘤的靶向治疗中，采用的剂量均>12 mg/d，但由于多数肝癌患者的肝功能欠佳，初始基于体质量给予标准剂量后，大多数均由于自身发生不良反应而降低剂量，口服乐伐替尼的剂量低于标准剂量疗效是否可行?Sasaki等发现乐伐替尼剂量调整与患者预后显著相关，用药第8周时，相对剂量强度(实际给药剂量与标准剂量强度之比)≥ 67%的患者与相对剂量强度< 67%的患者相比，其OS显著延长(P = 0.003)，由此可见，肝功能较好的患者发生不良反应少，接受标准剂量的周期越长，抗肿瘤效应大大增加，即使有改变剂量的情况发生，若能够忍受的剂量≥ 67%标准剂量，其获益也是明确的，但对于调整剂量< 67%标准剂量的患者，继续服用乐伐替尼的获益不明显，可选择其他治疗方式继续抗肿瘤治疗。同时Takahashi等研究表明，在纳入的50例口服乐伐替尼的患者中，第8周的相对剂量强度与肿瘤的客观缓解程度显著相关，第8周相对剂量强度≥ 75%的患者达到客观缓解的比例更高，无疾病进展时间更长。由此可见，患者服药后第8周时的剂量调整是乐伐替尼疗效的关键。

　　乐伐替尼(lenvatinib)的安全性

　　因不良反应而调整乐伐替尼(lenvatinib)的剂量最终可能导致患者预后不佳，了解可能出现的不良反应并针对性地预防可使得患者服用标椎剂量的周期更长，从而获得较长的生存期。Ⅰ期临床试验中，94.9%的患者出现不良反应，90%的患者出现药物相关的不良事件。Ⅱ期临床试验的46例患者中74%出现治疗相关的不良反应，10例在早期因为药物相关不良反应终止用药。Ⅲ期临床试验表明乐伐替尼组最常见的不良反应依次为高血压(201例，42%)、腹泻(184例，39%)、食欲不振(162例，34%)和体质量下降(147例，31%)。乐伐替尼组中8例(2%)发生了致命性不良反应：3例出现肝脏衰竭，3例出现脑出血，2例出现呼吸衰竭，因乐伐替尼治疗相关不良反应导致治疗暂停的占40%(190例)，剂量减少的占37%(176例)，出现严重不良反应而停止用药的占9%(42例)。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床研究均有患者因出现不能避免的3级以上的不良反应而改变剂量及停药。

　　由于靶向药物的不良反应在肝癌患者中发生率极高，有效的提前预测及治疗尤为重要。常见的酪氨酸酶抑制剂的不良反应均可控制，高血压可通过降压药物控制，根据患者的一般情况选择合适的降压药物，目前尚无指南推荐哪种类型的降压药物更适合治疗合并使用酪氨酸激酶抑制剂的患者。乐伐替尼治疗相关血小板减少在肝癌患者中的发生率高于其他实体瘤患者，采用脾动脉栓塞术可解决这一问题，从而延长用药时间，改善患者预后。皮肤问题也常出现在使用乐伐替尼(lenvatinib)的患者中，为避免这类问题，应充分提供优质的护理服务，保持皮肤干燥，如有瘙痒等症状，早期应用皮肤涂抹类药物可有效缓解，避免因抓伤造成的严重不良反应。腹泻、食欲不振等不良反应均伴随肝功能较差发生，避免食用辛辣刺激食物，且早期应用保肝药物可有效缓解。根据已发表的大型临床试验分析的不良反应种类有限，在真实世界中可能会出现发生率较低的不良事件，需要充分密切观察患者情况，避免其严重化，从而因高级别的不良反应而停药