奥拉帕尼在患有 BRCA 改变的 mCRPC 患者中的疗效结果，这些患者在下一代激素药物治疗下疾病进展

在PROfound研究中包括的BRCA改变患者的事后探索性分析中，与阿比特龙或恩扎鲁胺相比，奥拉帕尼治疗可使转移性去势耐受性前列腺癌症（mCRPC）和BRCA改变患者的无放射摄影进展生存期（rFS）和总生存期（OS）获益，这些患者的疾病在先前使用下一代激素制剂（NHA）治疗后有所进展。确认的总有效率（ORR）、PSA和循环肿瘤细胞（CTC）结果与rPFS和OS结果一致。

在所有评估的亚组中都观察到了奥拉帕尼的治疗益处，包括基于既往紫杉烷暴露、奥拉帕尼治疗的交叉、BRCA改变的种系/体细胞起源以及通过靶向下一代测序的合子性的亚组。2023年11月14日，西班牙巴塞罗那Vall d’Hebron大学医院Vall d‘Hebron肿瘤研究所（VHIO）的Joaquin Mateo博士及其同事在JCO上发表了这一发现。

作者在背景中解释说，大约20-25%的mCRPC患者具有与同源重组修复（HRR）相关的基因改变，大约1%的BRCA1和7-13%的BRCA2。PROfound是一项奥拉帕尼与医生选择阿比特龙或恩扎鲁胺治疗mCRPC患者的III期随机、开放标签研究，mCRPC的15个基因中有1个以上发生有害或疑似有害改变，这些基因在HRR中具有直接或间接作用，这些患者在既往的NHA中经历了疾病进展。

III期PROfound研究达到了其主要和关键的次要目标，证明在BRCA1、BRCA2和/或ATM发生改变的mCRPC患者（A组）中，奥拉帕尼单药治疗的rPFS和OS明显长于阿比特龙或恩扎鲁胺（对照组），这些患者的疾病在先前的NHA中有进展。

用奥拉帕尼与阿比特龙治疗的BRCA和/或ATM基因改变的患者（队列A），或恩扎鲁胺的rPFS明显更长，中位数7.4个月对3.6个月（危险比[HR]0.34，95%置信区间[CI]0.25至0.47]；p<0.001），OS中位数19.1个月对14.7个月（HR 0.69，95%CI 0.50至0.97；p=0.02）。在总体研究人群中观察到奥拉帕尼对rPFS的统计学显著益处，中位数5.8个月对3.5个月（HR 0.49，95%CI 0.38至0.63；p<0.001）。整个研究人群中OS的HR为0.79（95%CI 0.61至1.03）。

对于PROfound，一些rPFS和OS数据，包括以前taxane的数据，以前已经报告过。在JCO上发表的最新文章中，研究团队对BRCA改变患者的安全性和有效性结果进行了综合探索性分析，并根据BRCA改变的种系与体细胞（仅肿瘤）起源和合子状态进行了进一步分析。

通过肿瘤组织检测，所有患者的HRR基因都发生了改变，其中160人有潜在的BRCA改变。与对照组相比，奥拉帕尼与更长的rFS（HR 0.22，95%CI 0.15-0.32）和OS（HR 0.63，95%CI 0.42~0.95）相关。olaparib在所有合合子亚组中都有rPFS益处（双等位基因[n=88]；HR 0.08，95%CI 0.04至0.16，杂合[n=15]和未知[n=57]；HR 0.30，95%CI 0.16至0.60）。BRCA2纯合缺失患者对olaparib的反应延长（n=16；中位rPFS 16.6个月，95%CI 9.3至未达到）。

作者评论说，一些评估受到患者人数少的限制。112名（70%）患者进行了种系DNA分析；BRCA改变的种系（n=61；HR 0.08，95%CI 0.03至0.18）和体细胞（n=51；HR 0.16，95%CI 0.07至0.37）患者的疾病进展风险相似。

这些发现很重要，因为大约10%的mCRPC患者BRCA1和BRCA2基因发生改变，这与更具侵袭性的疾病和较差的预后有关。

奥拉帕尼组的靶病变、PSA水平和CTC水平较基线下降的患者比例高于对照组。在可通过RECIST v1.1评估的患者中，奥拉帕尼组和对照组的ORR分别为43.9%和0%。奥拉帕尼组和对照组的PSA应答率分别为61.7%和0%。奥拉帕尼治疗的患者CTC转化率为69.0%，对照组为23.5%。