西达本胺(爱谱沙)对外周T细胞淋巴瘤的疗效如何？

西达本胺(爱谱沙)对外周T细胞淋巴瘤的疗效如何？外周T必须用西达本胺吗?很显然，这个问题包含了三个方面：第一，外周T到底是一种什么样的疾病;第二，西达本胺到底是一种什么样的药;第三，外周T用西达本胺治疗会有什么样的效果。

下面就先说外周T。外周T不是一种疾病，而是一组疾病，之所以把这些疾病打包放在一起，原因是它们具有如下的共同点：都起源于胸腺后即成熟T细胞;一般来说都具有较强的侵袭性;一般来说预后都不好。但是作为一组异质性很强的疾病，其各种亚型之间在病理学特征和临床表现方面又有很大的不同。我们重点关注其中最常见的几个亚型：

外周T细胞淋巴瘤非特指型(Peripheral T Cell Lymphoma, Not Otherwise Specified，以下简称PTCL NOS)。其实这个亚型才是真正的狭义上的外周T，非特指的意思就是不能将其归类于任何其它类型的T细胞淋巴瘤。PTCL NOS是外周T中最常见的一种，或者可以说就是T细胞淋巴瘤中最常见的一种，大约占到了1/4的比例。

血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma，以下简称AITL)。这个亚型与EB病毒感染关系密切，但是有点令人困惑的是用FISH技术经常发现病变组织内的B细胞而不是肿瘤性的T细胞EBER阳性。

间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic Large-Cell Lymphoma，以下简称ALCL)。ALCL又可以分为系统性间变大和皮肤原发间变大，后者预后较好，但是也可以转化成前者;系统性的ALCL分为ALK阳性和ALK阴性，这个分型非常重要，因为虽然都是间变大，这两个亚型的预后相差甚远，从病理学角度讲也几乎可以说完全是两种疾病，前者只要治疗得当预后很好。

NK/T细胞淋巴瘤(以下简称NK/T)。这个类型下面还可以分为结外NK/T，鼻型NK/T，母细胞性NK细胞淋巴瘤等。其中局限性的鼻型NK/T预后较好，其余都很差。这个病在欧美非常罕见，在亚洲发病率却比较高，所以国际淋巴瘤会议上讲到NK/T的时候，上台做报告的基本都是中日韩的专家。

当然在广义的外周T下面还有很多其它亚型，例如肠病相关的T细胞淋巴瘤，皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤，以及成人T细胞淋巴瘤/白血病等，因篇幅关系就不一一列举了。

前面说过外周T的预后普遍不好，这个论断是有数据支持的。根据美国血液学协会的《血液》期刊2011年6月刊载的一篇文章中的统计数据，PTCL NOS的5年生存率大约是20%-30%，AITL是32%，ALCL ALK-大约是50%，鼻外NK/T是20%，而肠病相关的T细胞淋巴瘤只有4%!而综合统计下来的10年总生存率只有可怜的10%左右!

外周T为什么这么难缠呢?大概有如下几个原因：

首先，对于淋巴瘤来说，具有T细胞免疫表型本身就是不良预后因素之一。外周T主要表现在化疗敏感性差和易复发。发病时往往累及结外器官如肝、脾、骨髓和皮肤，有较多的系统性症状(B症状)，还容易引发一些十分棘手的综合征，例如严重的贫血和噬血综合症，这些都总体的增加治疗的难度。最讨厌的是，即使那些对诱导方案应答良好的外周T，依然非常容易复发。复发的英文是Relapse，这个大写的R是所有外周T病人心中永远的痛!

其次，T细胞淋巴瘤的发病率比B细胞要低的多，特别是在欧美发达国家，因此，在这个方面的研究和新药的研发严重落后于B细胞淋巴瘤。翻开NCCN非霍奇金指南，就会发现专门用于外周T的方案几乎没有，有的亚型的首选方案居然是参加新药临床试验，即使有一线方案也都是借鉴B细胞淋巴瘤的，不外乎是CHOP，或者是CHOPE，二线方案也是借用B细胞的，什么ICE，GDP，GemOx等等。而CHOP和CHOP样方案对外周T的治疗的确效果只能说是一般，大约有一半的病人连PR都达不到，接着换二线方案治疗有可能仍然不能缓解，于是成了难治的病人，英文里管这叫Refractory，这个大写的R也是所有血液科医生心中永远的痛!

这个R & R，这个让病人和医生一起心痛的复发/难治的外周T，难道真的就没有办法了吗?倒也不是，我们还有移植这样的后备招数。一些临床研究也证明自体移植可以提高无进展生存率和总生存率，所以现在IPI评分中高危的外周T(除ALK 的ALCL外)都提倡一线移植。少部分人也在尝试异体移植。但是我们仍应该清楚的认识到，移植只对化疗敏感的病人效果较好，复发/难治的外周T病人中只有大约25%-30%的能够从移植中获益，因为相当一部分人连部分缓解都是奢望，根本连移植的机会都没有!所以，我们迫切的需要有新的思路、新的药物来破解这个难题。

这时，我们的主角西达本胺出场了!

西达本胺可以说承载了太多人的希望。在央视高调的做宣传后那几天里，在百度上以及在各个网络论坛上，问的最多的话大概就是：这个药哪里可以买到?对晚期乳腺癌，晚期肺癌，晚期胃癌，晚期胰腺癌，晚期……有效吗?虽然西达苯胺身上挂了很多光环，例如“中国原创抗癌新药”，“授权美国专利使用”等等，其实真正被批准的适应症目前只有外周T，而且是我们前面说的复发/难治的外周T，另外CFDA的这个批准只是建立在二期临床试验的基础上的有条件的批准。因此可以说，围绕着西达本胺这个新药，还有太多的疑团有待解开，下面我们就一点点的来剖析这个疑团，虽然做不到水落石出，但也要力争拨云见日!

西达本胺的说明书上对其药理是这么说的：

“本品为苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase，HDAC)亚型选择性抑制剂，主要针对第I 类HDAC 中的1、2、3 亚型和第IIb 类的10 亚型，具有对肿瘤异常表观遗传功能的调控作用。西达本胺通过抑制相关HDAC 亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，并由此产生针对多条信号传递通路基因表达的改变(即表观遗传改变)，进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡，同时对机体细胞免疫具有整体调节活性，诱导和增强自然杀伤细胞(NK)和抗原特异性细胞毒T 细胞(CTL)介导的肿瘤杀伤作用……”

大部分人可能和我一样，看到这里已经晕菜了，完全不知所云。是啊，如果没有对表观遗传学有过几年的功底的话，真的是看不懂。不过不要紧，我们只要知道个大概就行了：

1)组蛋白去乙酰化酶(HDAC)可以造成组蛋白去乙酰化过度;2)组蛋白去乙酰化过度会抑制人体的肿瘤调控基因3)肿瘤调控基因被抑制会导致肿瘤的发生;4)有证据表明HDAC活性异常与多种恶性肿瘤，包括淋巴瘤的发生和发展有密切关系5)通过对HDAC的抑制可以增加组蛋白的乙酰化水平，促使肿瘤细胞内沉默的调控基因重新表达，逆转肿瘤细胞的恶性表型;6)西达苯胺就是这样一种抑制HDAC的药物。

这样解释明白了吗?可能是明白了，但是又有了新的疑问：抑制HDAC真的可以控制肿瘤吗?都有那些恶性肿瘤可以通过HDAC抑制剂来治疗?下面我们对这些问题进行讨论。

西达本胺并不是世界上第一个HDAC抑制剂，当然也不会是最后一个。它前面至少已经有两个HDAC抑制剂上市，一个是FDA在2009年批准的Romidepsin，另一个是FDA在2014年批准的Belinostat。拿Romidepsin来说，国外针对多种恶性肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌和白血病等都开展了II期的临床试验，当然也包括T细胞淋巴瘤，结果效果最好的是皮肤T细胞淋巴瘤和外周T淋巴瘤，FDA的批准就是基于在皮肤T和外周T上的临床试验数据。Belinostat也是因为在外周T上的效果不错，因而获得了FDA的批准，当然一些针对其它类型恶性肿瘤的临床试验还在进行当中。从这些事实中我们可以得出一个结论，那就是HDAC抑制剂的确具有成为广谱抗癌药的潜力，目前有足够的证据证明这些抑制剂至少在外周T的治疗上有明显的效果，至于说将来是否能够增加更多的适应症，一方面要取决于临床试验的结果，另一方面也要看其效果是否能够与市场上已有的药物相当或者更强。

那么，既然市面上已经有了这样的药物，为什么还要研发西达本胺?第一，这些药物是人家的，我们不能一辈子永远跟在人家后面搞仿制药，即便是me-too药也不足以体现我们自己的创新能力，一定要花血本搞原研药;其次，这些药还都没有在中国上市，连临床试验也没有，国内病人根本用不上;第三，即使在国内上市了，这些药都是天价药，比如Romidepsin一个疗程的费用大约是18,000美元，Belinostat一个疗程的费用大约是32,000-36,000美元，如果在国内上市，能有几个人用得起?绝大部分人恐怕只能呵呵了;第四，西达本胺与这些药的最大不同是口服，而其它都是静脉注射，这样在方便性和安全性上都要更好一点。

好，前面说了这么多都是铺垫，我们现在要回答最关键的问题，那就是西达本胺治疗外周T到底效果怎么样?

根据公开的材料，西达本胺在关键性II期临床试验中取得的客观有效率(ORR)为27.8%。这个数字看上去并不那么惊艳，但是我们要从不同的视角去看待这个问题。首先，参加试验的人群是复发难治的外周T，既往用过的化疗方案中位数达到3个，说明这些基本属于已经无药可治的病人;其次，比西达本胺贵10倍的Belinostat在同样复发难治的外周T上取得的成绩是缓解率25.8%;第三，仔细查看试验数据发现，对于某些亚型的外周T，例如已经耐药的AITL，效果非常好，总有效率达到50%，CR/CRu的比率达到40%;第四，ORR统计的是CR和PR的病人，那么有些病人，即使只获得了SD，是不是也是某种程度上的有效呢?总比疾病持续进展要强吧?

所以，西达本胺在外周T上取得的成绩至少可以说是符合预期的。作为一种靶向药物，单药治疗原本就不该期望过高，将来与化疗方案联合或者成为长期维持治疗的药物，才应该是它大放光彩的时刻。美罗华上市前在复发难治的滤泡性淋巴瘤上取得的效果也并不惊人，只是后来与CHOP等经典方案联合充分发挥了协同效应，才一举成为了划时代的药物。因此，我们有理由对西达本胺的未来有更高的期望，特别是西达本胺是否能够成为外周T的一线药物，与化疗联合是否能够改变T细胞难治的恶名，这方面存在着很大的想象空间。我知道有些外周T病人已经迫不及待的要求医生在初治的时候就加上西达本胺，但是各种指南上还没有这么写，说明书上也没有这么说，因此很少有医生敢这么做。于是有人就问：我可不可以背着医生偷偷的吃?看到这个问题，我先是想笑，后是想哭。淋巴瘤病人真是不容易啊，只是想治病，没想到还会被逼得去做贼!这么做是绝对不推荐的，这是一个处方药，不是糖豆，不是安慰剂，更不是某些不痛不痒、可吃可不吃的保健品可比拟的，其毒副作用包括骨髓抑制而引起的粒细胞减少和血小板下降，前者可以造成严重感染，后者可以造成内出血，与化疗联合治疗效果会增加，毒副作用也会叠加，服药期间需要严密监控血象和肝肾功等，必要时要减量或者停药，这些只能在专业医生指导下进行!

那么目前在什么情况下可以服用西达本胺呢?用过一个或以上化疗方案未缓解的;缓解后复发的;自体移植后复发的。是否应该和化疗方案联合用?已经有医生将其与二线方案如ICE或GDP联合使用，效果还有待观察。用西达本胺是否能够治愈外周T?这个问题目前无法回答，要等长期的随访结果，但是从其它靶向药物的经验来看，实现这个目标有很大的难度。所以，西达本胺的作用主要在于：对适合自体或者异体移植的病人，单独或者联合使用以帮助病人获得深度的缓解，作为成功过渡到移植的桥梁;对不适合移植的病人，单药长期服用，作为一种维持治疗的药物尽可能的延长缓解时间或保持病情的稳定。

最后，对于“外周T必须用西达本胺吗?”这个问题，我想答案已经不言自明了。另外还想说的是，一花独放不是春，现在可以用于外周T治疗的药物越来越多了，有抗叶酸代谢的Pralatrexate，有调节免疫功能的来那度胺，有蛋白酶体抑制剂硼替佐米，还有CD30抗体Brentuximab vedotin，最新的研究表明mTOR抑制剂依维莫司对T细胞也有效，可以说外周T的前景正在变得越来越光明，相信终有一天外周T将不再是令人心痛的疾病，也希望今后有更多的国产原研药横空出世!