2020美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠癌-结直肠和肛管专场8项口服药

 

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DESTINY-CRC01研究：DS-8201对HER2阳性mCRC疗效显著

 

意大利米兰大学肿瘤和血液肿瘤科的Salvatore Siena教授报告了II期、开放性、多中心临床研究DESTINY-CRC01的结果显示，Trastuzumab deruxtecan（T-DXd；DS-8201）在HER2阳性/RAS野生型的转移性结直肠癌（mCRC）的后线（≥3线）治疗中疗效显著，总体安全性与先前的研究一致，但间质性肺炎（ILD）值得警惕。（摘要号：4000）

 

DS-8201是一种抗体偶联物，由抗HER2抗体和拓扑异构酶I抑制剂偶联而成。早期的研究显示其在晚期HER2阳性肿瘤中有很好的活性。研究选取经中心确认的HER2阳性、RAS野生型且至少经过2线及以上治疗后病情进展的mCRC患者，分为3组（A：HER2 IHC 3+或IHC 2+/ISH+；B：IHC 2+/ISH -；C：IHC 1+），每3周（q3w）给予一次DS-8201 6.4mg/kg的治疗。

 

主要研究终点是经独立评审委员会确定的A组的客观缓解率（ORR）；次要终点包括疾病控制率[DCR=CR（完全缓解）+PR（部分缓解）+SD（疾病稳定）]、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）及B/C两组的ORR。

 

研究结果显示，在疗效方面，A组的ORR为45.3%，包括1名CR和23名PR，中位DOR尚未达到；在前线应用过抗HER2治疗的患者中ORR为43.8%，DCR为83.0%，中位PFS为6.9个月，中位OS未达到。在B或C组中均未观察到疾病缓解病例。

 

在安全性方面，共有61.5%的患者出现了≥3级的治疗相关不良事件（TEAEs）；常见（发生率≥10%）的是中性粒细胞计数减少（21.8%）和贫血（14.1%），其中7例（9.0%）因TEAEs而停药。5例（6.4%）患者发生了间质性肺病（ILD），判定与DS-8201有关[2例2级；1例3级；2例5级（药物相关性死亡）]。

 

该研究表明，DS-8201 6.4mg/kg q3w在标准治疗无效的HER2阳性mCRC的患者中显示出较好的疗效，其安全性与先前的结果一致，但ILD是一种严重的不良事件，需要及时准确的识别和干预。

 

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BEACON CRC研究：Encorafenib联合西妥昔单抗治疗可改善BRAF V600E突变mCRC疗效，且不良反应未显著增加

 

MD Anderson癌症中心的Scott Kopetz教授报告的BEACON CRC研究结果显示，对于经治的BRAF V600E突变型mCRC患者，与标准的化疗方案相比，Encorafenib（ENCO） +西妥昔单抗（CETUX）联合或不联合Binimetinib（BINI）均能显著提高患者的OS和ORR。（摘要号：4001）

 

该研究评估了三联方案（ENCO+BINI+CETUX）和二联方案（ENCO+CETUX）对比由研究者选择的标准化疗方案（伊立替康+CETUX或FLOFIRI+CETUX），在经过1-2线治疗之后病情进展的BRAF V600E突变型mCRC患者中的疗效和安全性。主要研究终点是三联方案和对照组的OS和ORR。之前的中期分析显示，与标准疗法相比，三联方案和二联方案均能改善患者的OS和ORR，本次报道的是进一步更新后的数据。

 

研究结果显示，三联方案组和标准治疗组的中位OS分别为9.3个月（95%CI：8.2-10.8）和5.9个月（95%CI：5.1-7.1）（HR 0.60），二联方案组的中位OS为9.3个月（95%CI：8.0-11.3）（与标准治疗组HR 0.61）。三组的ORR分别为26.8%（三联方案组）、19.5%（二联方案组）和1.8%（标准治疗组）。回顾性的亚组分析显示相比二联疗法，三联疗法可能会使一部分患者更为获益（表1）。在所有亚组中，三联方案组和二联方案组的OS均比标准组有所改善。

 

安全性方面，三联方案组、二联方案组和标准治疗组的3级不良事件发生率分别为65.8%、57.4%和64.2%。

 

该研究表明，ENCO+ BINI+CETUX或ENCO+CETUX与标准化疗相比，均能改善经治的BRAF V600E突变型mCRC患者的OS和ORR，且未显著增加不良反应，安全性可控。

 

表1 三联方案组（ENCO+CETUX+BINI）和二联方案组（ENCO+CETUX）在不同亚组中的疗效对比

 

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PANDA研究：5氟尿嘧啶+帕尼单抗或将成为RAS-BRAF野生型老年mCRC患者的治疗新选择

 

意大利Veneto肿瘤研究所的Sara Lonardi报告了前瞻性、开放标签、多中心、随机II期PANDA临床研究的结果，发现对于RAS-BRAF野生型老年（≥70岁）mCRC患者，5氟尿嘧啶（5-FU）+帕尼单抗（Panitumab）与标准方案FOLFOX+帕尼单抗相比，疗效相当，不良反应更轻，值得进一步扩展研究。（摘要号：4002）

 

既往对于老年患者（＞65岁）的一线治疗数据有限，尤其是抗EGFR的证据很少。FOLFOX+帕尼单抗是RAS野生型mCRC一线治疗的标准治疗，指南也建议将5-FU单药作为老年患者的一种选择，但没有随机研究探索5-FU联合抗EGFR治疗的作用。

 

该研究选取初治不能切除的RAS-BRAF野生型老年（≥70岁）mCRC患者，随机接受FOLFOX +帕尼单抗或5-FU/亚叶酸钙（LV）+帕尼单抗治疗12个周期，然后序贯帕尼单抗维持至疾病进展（PD），主要的研究点终是PFS。分层因素包括：年龄（≤75岁vs >75岁），ECOG评分（0-1 vs 2）和老年性评估（G8评分≤14 vs ＞14）。自2016年7月至2019年4月，共有185名患者被随机分配至两组（A组 92 vs B组 93）。

 

研究结果显示，疗效方面，5-FU/LV+帕尼单抗和5-FU/LV+帕尼单抗组的中位PFS分别为9.6个月和9.1个月，ORR分别为65%和57%。安全性方面，两组中3-4级不良反应发生率分别为：中性粒细胞减少9.8%和1.1%，腹泻16.3%和1.1%，口腔黏膜炎9.8%和4.4%，神经毒性3.3%和0%，疲乏6.5%和4.4%，皮疹25%和24.2%，低镁血症3.3%和7.7%。

 

该研究表明：在多中心协作下，对基于分子检测分层的老年mCRC患者进行大规模前瞻性随机研究是可行的。该研究的两个治疗组均达到了预设的研究终点。其中，5-FU/LV+帕尼单抗，12周期以后序贯帕尼单抗维持治疗至PD可能是一个更合理的治疗方案，值得进一步深入扩展研究。

 

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CALGB/SWOG 80702研究：塞来昔布联合FOLFOX方案辅助治疗Ⅲ期结肠癌不能改善患者的DFS和OS

 

美国Dana-Farber癌症研究院Jeffrey A.Meyerhardt等发起的CALGB/SWOG 80702研究发现，在标准方案（FOLFOX）的基础上联合环氧合酶-2（COX-2）抑制剂塞来昔布未能延长手术切除的III期结肠癌患者的无病生存（DFS）和OS。（摘要号：4003）

 

前期的研究发现，阿司匹林和COX-2抑制剂与降低结肠息肉和癌症的风险有关，但尚无大型临床研究验证。CALGB/SWOG 80702是一项2×2的随机对照III期临床研究，观察COX-2抑制剂塞来昔布对降低Ⅲ期结肠癌复发风险的作用。共入组了2526例手术切除的III期结肠癌患者，分别进行了3个月 vs 6个月的FOLFOX联合3年的塞来昔布（每天400mg）或安慰剂治疗，主要研究终点是DFS。

 

研究结果显示，塞来昔布组的3年DFS率为76.3%，安慰剂组为73.3%（HR 0.89，P=0.14）。塞来昔布组5年OS率为83.9%，安慰剂组为81.7%（HR 0.87，P=0.14）。四个亚组中，12个月FOLFOX+塞来昔布组3年DFS率为77.0%，12个月FOLFOX+安慰剂组为74.9%，6个月FOLFOX+塞来昔布组为75.5%，6个月FOLFOX+安慰剂组为71.9%（ P=0.22；交叉分析的P=0.64）。

 

安全性方面，塞来昔布组和安慰剂组的3-4级毒性没有显著差异。塞来昔布治疗的依从性（定义为治疗完成或在治疗期间复发/死亡）为58.1%，安慰剂的依从性为60.2%。

 

该研究表明，在标准辅助化疗方案中添加塞来昔布并不能改善手术切除的III期结肠癌患者的DFS或OS。

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IDEA研究汇总分析：低复发风险III期结肠癌，CAPOX方案辅助化疗3个月非劣效于6个月

 

意大利热那亚圣马蒂诺医院的Alberto F.Sobrero教授报告的IDEA研究的汇总分析结果显示，虽然在总体人群中没能证明III期结肠癌患者接受FOLFOX/CAPOX辅助化疗3个月非劣效于6个月，然而，在用CAPOX方案治疗的患者（尤其是低复发风险）中，3个月的辅助治疗与6个月疗效相等。（摘要号：4004）

 

该研究将OS非劣效的风险比（HR）设定为1.11，意味着：相对辅助治疗6个月，辅助治疗3个月至少需要提高2.26%的5年OS率，而调整后的p值要<0.05，才能达到研究的非劣效的研究终点。研究按不同用药方案和复发风险预设了亚组，分别分析5年OS和5年DFS的差异。

 

研究结果显示，汇总分析6个相关研究的总共12835名患者，中位随访期至72个月，共有2584名患者死亡，有3777名患者出现复发。其中有39.5%的患者接受了CAPOX方案治疗，总体的5年OS率分别为82.4%（3个月）和82.8%（6个月）（HR 1.02，95%CI：0.95-1.11，P=0.058），5年OS率的绝对差值为0.4%；而5年DFS率分别为69.1%（3个月）和70.8%（6个月）（HR 1.08，95%CI：1.01-1.15，p=0.22）

 

该研究中，无论治疗时间为3个月还是6个月，5年OS率均为历史最高；亚组分析提示，对于绝大多数III期结肠癌患者（尤其是相对低复发风险者）使用3个月的CAPOX辅助化疗非劣效于6个月。虽然对于总体人群，5年OS率没有达到预设的非劣效研究终点，然而面对仅仅0.4%绝对差异，尤其是考虑到3个月治疗方案在显著降低治疗相关毒性、改善治疗方便性和缩短治疗时间、改善经济效益比等方面的优势，相信临床医生会有自己的判断。

 

表2 5年OS和DFS在不同亚组的风险比

 

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JCOG0603研究：肝转移切除术后辅助mFOLFOX6化疗未能改善OS

 

日本国家癌症中心结直肠外科的Yukihide Kanemitsu等进行的JCOG0603研究对比了肝切除术后序贯mFOLFOX6方案化疗（CTX组）与单独肝切除术（手术组）对于仅有肝转移的结直肠癌患者的疗效，发现CTX相较单纯手术可以改善DFS，但OS反而更差，CTX不能带来生存获益。（摘要号：4005）

 

肝切除术后辅助化疗在结直肠癌肝转移中的作用尚有争议，该随机II/III期临床研究旨在比较CTX和单纯手术在结直肠癌肝转移中的疗效。当9个周期CTX方案治疗后患者的依从性依然足够高的时候，研究自动进入III期阶段。研究的主要终点是DFS，次要终点是OS和治疗相关毒性和复发部位。研究计划实际入组了300人，其中CTX组151人，手术组149人。

 

研究结果显示，在第三次期中分析的时候发现，两组OS没有统计学差异，委员会提前终止了研究入组。无复发生存的患者共随访了54个月，CTX组和手术组的3年DFS率分别为52.1%和41.5%（HR 0.63，p=0.002）；3年OS率分别是86.6%和92.2%（HR 1.35），5年OS率分别为69.5%和83.0%，复发后的中位OS分别是38.4个月和87.6个月。

 

该研究表明，对于肝转移患者来说，DFS延长并不总是能转化为OS的改善。术后mFOLFOX方案化疗由于复发后的死亡病例更多，因此肝转移灶切除术后辅助mFOLFOX化疗并不能带来生存获益。

 

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RAPIDO研究：全直肠系膜切除术前短程放疗序贯化疗或为高危复发风险局部晚期直肠癌治疗新标准

 

虽然局部晚期直肠癌（LARC）的局部控制率明显改善，然而，系统性复发（转移）率即使在术后辅助化疗的情况下仍然居高不下，短程放疗+间隔期化疗序贯手术治疗可能会有更好的依从性，达到更好的降期效果和更少的远处转移。基于此，荷兰格罗宁根大学医学中心的Geke Hospers等教授进行了国际多中心的III期RAPIDO临床研究，旨在降低可手术直肠癌患者的远处转移发生率。（摘要号：4006）

 

经MRI诊断的LARC患者（包括cT4a/b，脉管癌栓，cN2，直肠筋膜受侵或周围淋巴结转移）共920例，被1：1随机分入试验组：立体定向适形放疗（SCRT，5×5Gy）序贯6周期CAPEOX或9周期FOLFOX4，然后再行全直肠系膜切除术（TME）术和标准治疗组：以“卡培他滨”为基础的同步化放疗（25-28×2.0-1.8Gy）序贯TME术，术后再行8周期CAPOX或12周期FOLFOX4。

 

研究结果显示，试验组和对照组的病理学完全缓解（pCR）率分别为27.7%和13.8%（OR 2.4；p<0.001），3年疾病相关治疗失败（DrTF）率分别为23.7%和30.4%（HR 0.76；p=0.02），3年远处转移率分别为19.8%和26.6%（HR 0.69；p=0.004），局部区域转移发生率分别为8.7%和6.0%（HR 1.45；p=0.10）。研究还发现，是否术后化疗对DrTF没有显著影响（p=0.37）。除此之外，两组间的总体健康状态（p=0.192）、生活质量（p=0.125）和低位前切除综合征评分（p=0.136）均没有显著差异。

 

该研究表明，相较常规的化放疗，TME术前短程放疗序贯化疗可以降低高复发风险LARC患者的远处转移发生率，从而降低DrTF。除此之外，试验组更高的pCR率可以提高保肛率。因此，这种治疗模式有望成为一种新的标准治疗方式。

 

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PRODIGE 23研究：术前mFOLFIRINOX新辅助化疗序贯同步化放疗对可切除的局部晚期直肠癌患者，安全有效

 

法国洛林癌症研究所的Thierry Conroy等教授进行的PRODIGE 23研究观察了在标准的“术前同步化放疗→手术→辅助化疗”基础上加用mFOLFIRINOX新辅助化疗的疗效和安全性，结果显示，试验组显著提高了pCR率、DFS和无转移生存（MFS），且安全性良好。（摘要号：4007）

 

PRODIGE23是一项多中心的III期随机对照临床研究，入组了局部晚期直肠癌患者（cT3/4，M0）461例，按1：1比例随机分配至A组（标准治疗：术前同步化放疗，手术切除，术后辅助化疗6个月）和B组（试验组：6周期mFOLFIRINOX序贯同步化放疗，然后手术切除，术后辅助化疗3个月），术后辅助化疗方案根据不同的研究中心进行选择，包括mFOLFOX6方案或者卡培他滨为主的方案。研究按照T分期、N分期、肿瘤位置和直肠周围脂肪间隙进行了预设分层。主要研究终点是3年DFS，次要研究终点包括ypT0N0率，OS和MFS。

 

研究结果显示，加入mFOLFIRINOX新辅助化疗后并没有降低患者对同步放化疗及辅助化疗的依从性，两组的手术切除率没有差异。A组和B组的YpT0N0率分别为11.7% 和27.5%（p<0.001）。在随访至46.5个月时，共有136名患者没有复发，两组的3年DFS率分别为68.5%和75.7%（HR 0.69，p=0.034），亚组分析没有发现在DFS率在不同亚组之间的显著差异。3年MFS率分别为71.7%和78.8%（HR 0.64，p<0.02）。3年OS率分别为87.7%和90.8%（HR 0.65，p=0.077）。

 

该研究表明，mFOLFIRINOX联合同步化放疗安全性良好，可以显著提高pCR率，改善DFS和MFS，OS的数据也值得期待。