阿比特龙（BSA PHARMA PRIVATE LIMITED）

　　通用名称：泽珂

　　生产企业：印度 BSA PHARMA PRIVATE LIMITED

　　主要原料：CYP17的一种抑制剂(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶)

　　规格：250mg*120

 

　　【药品名称】泽珂(醋酸阿比特龙片)

　　【适应症】ZYTIGA用泼尼松联用适用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。

　　【用法用量】剂量

　　推荐剂量

　　推荐剂量：ZYTIGA 是口服给予1,000 mg每天1次与泼尼松5 mg口服给药每天2次联用。ZYTIGA必须空胃给药。服用ZYTIGA前至少2小时和服用ZYTIGA后至少1小时不应消耗食物[见临床药理学]。应与水吞服整片。

　　肝受损剂量调整指导

　　有基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者中减低推荐剂量：ZYTIGA减至250 mg每天1次。每天1次剂量250 mg 在有中度肝受损患者中预计导致曲线下面积(AUC)与正常肝功能接受1,000 mg每天1次所见AUC相似。但是，在有中度肝受损患者中剂量250 mg每天1次没有临床资料和建议小心。在有中度肝受损患者中开始治疗前，头一个月每周，治疗的两个月后每2周和其后每月监视ALT，AST，和胆红素。如果在有基线严重肝受损患者中发生ALT和/或AST的升高大于5 × 正常上限(ULN)或总胆红素大于3 × ULN，终止ZYTIGA和不要再次用ZYTIGA治疗患者[见特殊人群中使用和临床药理学]。在有基线严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中避免用ZYTIGA，因为尚未曾在此人群中研究ZYTIGA，和不可能预测剂量调整。

　　肝毒性

　　对治疗用ZYTIGA期间发生肝毒性患者(ALT和/或AST大于5 × ULN或总胆红素大于3 × ULN)，中断ZYTIGA治疗[见警告和注意事项]。在肝功能检验返回患者的基线或AST和ALT低于或等于2.5 × ULN和总胆红素低于或等于1.5 × ULN后可减低剂量至750 mg每天1次再次治疗。对恢复治疗患者，监视血清转氨酶和胆红素对三个月最少每2周1次和其后每月1次。

　　如果在剂量750 mg每天1次肝毒性复发，在在肝功能检验返回至患者的基线或至AST和ALT低于或等于2.5 × ULN和总胆红素低于或等于1.5 × ULN后可在减低剂量500 mg每天1次再次开始-治疗。

　　如果低剂量500 mg每天1次时肝毒性复发。终止用ZYTIGA治疗。患者发生AST或ALT大于或等于20 × ULN和/或胆红素大于或等于10 × ULN时，ZYTIGA再次治疗的安全性不知道。

　　【不良反应】在说明书的其它章节中更详细讨论以下：

　　（1）高血压，低钾血症，和由于盐皮质激素过量液体潴留[见警告和注意事项].

　　（2）肾上腺皮质功能不全[见警告和注意事项].

　　（3）肝毒性[见警告和注意事项].

　　（4）食物影响[见警告和注意事项].

　　【禁       忌】妊娠

　　当给予妊娠妇女ZYTIGA可能致胎儿危害。妊娠或可能成为妊娠妇女中ZYTIGA是禁忌。如妊娠时使用药物或如服药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。

　　【注意事项】心血管疾病史

　　高血压, 低钾血症和由于盐皮质激素过量液体潴留

　　有心血管疾病史患者谨慎使用ZYTIGA。由于ZYTIGA对CYP17抑制作用的结果可能引起高血压，低钾血症，而由于盐皮质激素水平增加造成液体潴留[见不良反应和临床药理学]。皮质激素的共同给药遏制促肾上腺皮质激素(ACTH)驱动，导致这些不良反应发生率和严重程度减低。当正在治疗患者的医学情况可能被血压增加，低钾血症或液体潴留损害时必须谨慎使用，如有心衰，近期心肌梗死或室性心律失常患者。尚未确定在有左室射血分数<50％或NYHA类别III或IV心衰患者中ZYTIGA的安全性，因为这些患者被排除在随机化

　　临床试验外。监视患者高血压，低钾血症，和液体潴留至少每月1次。用ZYTIGA治疗前和期间控制高血压和纠正低钾血症。

　　肾上腺皮质功能不全

　　在临床试验中接受ZYTIGA用泼尼松联用患者中曾报道肾上腺皮质功能不全，中断每天甾体后和/或有当前感染或应激[stress]。谨慎使用和监视肾上腺皮质功能不全的症状和征象, 尤其是如果患者撤去泼尼松，有泼尼松剂量减低，或经受不寻常应激。用ZYTIGA治疗患者所见伴随盐皮质激素过量不良反应，可能掩盖肾上腺皮质功能不全的症状和征象。如临床上适应，进行适当检验确认肾上腺皮质功能不全的诊断。应激情况前，期间和后可能指示增加皮质激素剂量[见警告和注意事项]。

　　肝毒性

　　曾发生明显肝酶增加导致药物终止或调整剂量[见不良反应]。开始用ZYTIGA治疗前，治疗前头三个月每2周和其后每个月测定血清转氨酶(ALT和AST)和胆红素水平。在有基线严重肝受损患者中接受减低剂量ZYTIGA 250 mg，开始治疗前，第一个月每周，治疗后2个月每2周和其后每个月测定ALT，AST，和胆红素。如果临床症状和体征提示发生肝毒性及时测定血清总胆红素。AST，ALT，或胆红素从患者的基线升高，应及时更频繁监视AST，和ALT。如果任何时间AST或ALT上升高于ULN五倍，或胆红素是上升高于ULN三倍，中断ZYTIGA治疗和密切监查肝功能。

　　只有肝功能检验返回至患者的基线或至AST和ALT低于或等于2.5 × ULN和总胆红素低于或等于1.5 × ULN后才可能在减低剂量水平用ZYTIGA再-治疗[见剂量和给药方法]。

　　发生AST或ALT大于或等于20 × ULN和/或胆红素大于或等于10 × ULN患者ZYTIGA再-治疗的安全性不知道。

　　【药物相互作用】体外研究用人肝微粒体显示阿比特龙是CYP1A2和CYP2D6的强抑制剂和CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制剂。

　　在一项在体内药物-药物相互作用试验中，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)的Cmax和AUC分别增加2.8-和2.9-倍，当每天给予右美沙芬30 mg与醋酸阿比特龙1,000 mg、(加泼尼松5 mg每天2次)。右啡烷[dextrorphan]的AUC，右美沙芬的活性代谢物，增加接近1.3倍[见药物相互作用]。

　　在一项临床研究确定醋酸阿比特龙1,000 mg每天(加泼尼松5 mg每天2次)对单次100 mg剂量CYP1A2底物茶碱[theophylline]的影响，未观察到茶碱全身暴露增加。

　　阿比特龙在体外是CYP3A4的底物。尚未在体内评价强CYP3A4抑制剂或诱导剂对阿比特龙药代动力学的影响。应避免CYP3A4的强抑制剂和诱导剂或谨慎使用[见药物相互作用]。

　　QT延长

　　在一项多中心，开放，单-组试验中，33例转移CRPC患者在进餐前至少1小时或后2小时接受口服ZYTIGA剂量1,000 mg每天1次与泼尼松5 mg口服每天2次联用。评估至疗程2第2天显示QTc间期从基线无大变化(即，>20 ms)。但是，由于研究设计限制QTc间期小增加(即，<10 ms)不能排除由于醋酸阿比特龙。

　　毒理学

　　癌发生, 突变发生,和生育力受损

　　未曾进行长期动物研究评价醋酸阿比特龙的致癌性潜能。

　　在微生物突变发生(Ames)试验中醋酸阿比特龙和阿比特龙不诱导突变和在体外细胞遗传试验用原代人淋巴细胞和在在体内 大鼠微核试验都不致染色体断裂。

　　未用醋酸阿比特龙进行发育或生殖毒理学研究。在大鼠(13-和26-周)和猴(39-周)研究中，在大鼠中≥50 mg/kg/day和在猴中≥250 mg/kg/day时观察到萎缩, 无精虫/精子减少症，和生殖系统增生和与阿比特龙的抗雄激素的药理学活性一致[见非临床毒理学]。在大鼠中和猴基于AUC，分别人临床暴露接近1.14和0.6倍观察到这些效应。

　　动物毒理学和/或药理学

　　在大鼠中在13-和26-周研究和在猴中13-和39-周研究中，用醋酸阿比特龙基于AUC接近一半人临床暴露时发生循环睾丸酮水平减低。其结果，在雄性和雌性生殖系统，肾上腺腺体，肝，垂体(近大鼠)，和雄性乳腺腺体观察到器官重量减低和毒性。生殖器官中的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理学活性一致。在大鼠中在26周开始在>50 mg/kg/day(基于AUC人临床暴露1.14×倍)观察到依赖剂量增加白内障。在39-周猴研究中，更高剂量(基于AUC临床暴露2×倍)未观察到白内障。伴随醋酸阿比特龙所有其它毒性可逆或在恢复期后4周部分解决。

　　临床研究

　　在一项随机化，安慰剂-对照，多中心3期临床试验中，在既往曾接受含多烯紫杉醇化疗有转移去势难治性前列腺癌(CRPC)患者中评估ZYTIGA的疗效和安全性。总共1195例患者被随机化2:1至接受或ZYTIGA口服 剂量1,000 mg每天1次用泼尼松联用5 mg口服每天2次(N=797)或安慰剂每天1次加泼尼松5 mg口服每天2次(N=398)。患者随机化至或组被继续治疗直至疾病进展(被定义为PSA增加超过患者基线/最低值的25％与方案-定义的放射影像学进展和症状性或临床进展在一起)，开始新治疗，不能接受的毒性或撤药。本试验排除为前列腺癌治疗既往用酮康唑[ketoconazole]和肾上腺或垂体疾病史患者。

　　治疗组间.下列患者人口统计指标和基线疾病特征被平衡。中位年龄为69岁(范围39-95)和种族分布为93.3％ 高加索人，3.6％黑人，1.7％ 亚裔，和1.6％其它。纳入的89％患者有ECOG体力状态评分0-1和45％有简明疼痛量表评分≥ 4(在前24小时过程患者报道的最痛)。90％患者有骨转移和30％有累及内脏。70％患者有疾病进展放射影像证据和30％只有PSA进展。70％患者既往曾接受一种细胞毒化疗方案和30％接受两种方案。.

　　在552例死亡后进行方按预先指定中期分析和用ZYTIGA治疗患者相比较安慰剂组患者显示统计显著总生存改善(表3和图1)。观察到当775例死亡时进行更新生存分析(对最终分析计划死亡数的97％)。从这个分析得到的结果与中期分析结果一致(表3)。