【说明书】

　　1 适应证和用途

　　1.1 肝细胞癌

　　多吉美适用于有不可切除肝细胞癌(HCC)患者的治疗。

　　1.2 肾细胞癌

　　多吉美适用于有晚期肾细胞癌(RCC)患者的治疗。

　　2 剂量和给药方法

　　推荐的多吉美每天剂量是400 mg(2 × 200 mg片)服用每天2次无食物(至少在进餐前1小时或后2小时)，应继续治疗直至患者从再也治疗无临床效益或直至发生不可接受毒性。

　　处理怀疑不良药物反应可能需要暂时中断和/或减低多吉美治疗剂量。当需减低剂量，多吉美剂量可减低至400 mg每天1次，如需要另外减低剂量，多吉美可减低至单次400 mg剂量每隔天1次

　　3 禁忌证

　　已知对索拉非尼或多吉美的任何其它组分患者中禁忌多吉美。

　　鳞状细胞肺癌患者中禁忌联用多吉美与卡铂和紫杉醇 [见警告和注意事项(5.8)].

　　4警告和注意事项

　　4.1 心脏缺血和/或梗死的风险

　　在HCC研究中，多吉美患者中心脏缺血/梗死的发生率是2.7%相比较安慰剂组为1.3%;而在RCC研究1中，心脏缺血/梗死的发生率多吉美组(2.9%)与安慰剂组(0.4%)比较较高。此研究排除有不稳定冠状动脉疾病或最近心肌梗死患者。发生心脏缺血和/或梗死患者应考虑暂时或永久终止多吉美。

　　4.2 出血的风险

　　多吉美给药后可能发生出血风险增加。在HCC研究中，不管原因的过量出血不明显而多吉美患者中来自食道内脏出血率为2.4%和安慰剂患者为4%。多吉美患者报道来自任何部位有致命结果的出血为2.4%而安慰剂患者为4%。在RCC研究1中，多吉美组不管致病原因的出血被报道为15.3%和安慰剂组为8.2%。多吉美患者中CTCAE 3和4级出血的发生率分别为2%和0%，和安慰剂患者分别为1.3%和0.2%。RCC研究1中各治疗组均有1理致命出血。如任何出血需要医学干预，应考虑永久终止多吉美。

　　4.3 高血压的风险

　　多吉美治疗头6周和其后和治疗时应每周监测血压1次，如需要，按照标准医疗实践，在HCC研究中，多吉美-治疗患者报道的高血压约9.4%而安慰剂组为4.3%。在RCC研究1中，多吉美-治疗患者报道的高血压约16.9%而安慰剂组为1.8%患者。高血压通常是轻至中度，发生在治疗疗程早期，而且用标准抗高血压治疗处置。在严重持久高血压情况中，尽管开始抗高血压治疗，应考虑暂时或永久终止多吉美。在HCC研究中1/297例多吉美患者由于高血压永久终止，和在RCC研究1为1/451例多吉美患者。

　　4.4 皮肤学毒性的风险

　　手足皮肤反应和皮疹代表归咎于多吉美的最常见不良反应。皮疹和手足皮肤反应寻常是CTCAE 1级和2和一般出现在用多吉美治疗的头6周期间。皮肤学毒性的处理可能包括局部治疗为对症缓解，暂时治疗中断和/或调整多吉美剂量，或在严重或持续病例终止多吉美。HCC患者中多吉美患者4/297例发生由于手足皮肤反应永久终止治疗而RCC中为3/451例多吉美患者。

　　4.5 胃肠道穿孔的风险

　　胃肠道穿孔是一种不常见不良反应和服用多吉美患者曾报道小于1%。在有些病例中这不是伴随明显腹腔内肿瘤，在胃肠道穿孔事件中，应终止多吉美治疗。

　　4.6 华法林同时给药

　　某些用华法林[warfarin]患者中当用多吉美治疗曾报道不常见出血或国际标准化比率(INR)中升高。患者同时用华法林应定期监测凝血酶原，INR或临床出血发作的变化。

　　4.7 伤口愈合并发症

　　未曾进行正式研究多吉美对伤口愈合的影响。在进行重要手术患者中建议暂时中断多吉美治疗。重要手术干预后关于再次开始多吉美治疗的临床经验有限。所以，重要外科干预后应根据适当伤口愈合临床判断决定恢复多吉美治疗。

　　4.8 在非小细胞肺癌中多吉美与卡铂和紫杉醇联合使用

　　一项未化疗有期IIIB-IV非小细胞肺癌患者中随机化对照试验，进行卡铂和紫杉醇与或无索拉非尼的安全性和疗效比较，因为用添加索拉非尼不改善总生存被提早停止。在有鳞状细胞癌患者子组的分析中(前瞻性分层)，观察到有添加索拉非尼与单独卡铂和紫杉醇治疗比较死亡率较高(HR 1.81，95% CI 1.19-2.74)。对这个发现未确定原因[见禁忌证(4)]。

　　4.9 与UGT1A1底物相互作用

　　索拉非尼可引起UGT1A1的底物药物血浆浓度增加。建议谨慎当给予多吉美与主要通过UGT1A1通路代谢/消除化合物(例如, 伊立替康[irinotecan])[见药物相互作用(7.2)]。

　　4.10 与多西紫杉醇相互作用

　　索拉非尼可能引起多西紫杉醇血浆浓度增加。建议谨慎当多吉美与多西紫杉醇同时给药[见药物相互作用(7.3)]。

　　4.11 与阿霉素相互作用

　　索拉非尼阿霉素血浆浓度可能引起增加。建议谨慎当多吉美与阿霉素同时给药[见药物相互作用(7.4)]。

　　4.12 肝受损

　　肝受损可能引起索拉非尼的血浆浓度减低。跨越研究比较资料提示在HCC患者比非-HCC患者(无肝受损) 索拉非尼水平较低。有轻度(Child-Pugh A)和中度(Child-Pugh B)肝受损HCC患者间索拉非尼的AUC相似。未确定在非-HCC患者有肝受损的最佳剂量[见特殊人群中的使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。

　　4.13 新霉素

　　同时口服给予新霉素引起索拉非尼暴露减低[见药物相互作用(7.12)]。

　　4.14 妊娠中使用

　　在妊娠妇女中没有用多吉美适当和对照良好研究。然而，根据其作用机制和动物中的发现，多吉美给予妊娠妇女时可能引起胎儿危害。在动物中，在母体暴露显著低于人在推荐剂量400 mg每天2次暴露时索拉非尼引起胚胎-胎儿毒性。应忠告有生育能力妇女当用多吉美时避免橙橙妊娠。如妊娠期间使用此药，或如服用此药时患者成为妊娠，应告知患者对胎儿潜在危害[见特殊人群中的使用(8.1)]。

　　5 不良反应

　　在警告和注意事项节中更详细讨论以下风险(5)：

　　(1)心脏缺血，梗死[见警告和注意事项(5.1)]

　　(2)出血[见警告和注意事项(5.2)]

　　(3)高血压[见警告和注意事项(5.3)]

　　(4)手足皮肤反应和皮疹[见警告和注意事项(5.4)]

　　(5)胃肠道穿孔[见警告和注意事项(5.5)]

　　(6)伤口愈合并发症[见警告和注意事项(5.7)]

　　因为临床试验是在广泛不同条件性进行，在某药临床试验中观察到不良反应率不能直接与另一药物临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

　　在节6.1和6.2叙述的数据反映参加在肝细胞癌(N=297)或晚期肾细胞癌(N=451)安慰剂对照研究在748例患者暴露于多吉美的数据。

　　在有HCC或RCC患者中最常见不良反应(≥20%)，被认为与多吉美相关，是疲劳，体重减轻，皮疹/脱屑，手足皮肤反应，脱发，腹泻，厌食，恶心和腹痛。

　　6 药物相互作用

　　6.1 卡铂和紫杉醇

　　与多吉美(400 mg每天2次)同时使用卡铂(AUC=6 mg/ml?min)和紫杉醇(225 mg/m2)每3周1次导致紫杉醇AUC增加30%，索拉非尼AUC增加50%，而卡铂AUC无变化。在鳞状细胞肺癌患者中，由于观察到增添索拉非尼比较单独卡铂和紫杉醇治疗增加死亡率，禁忌索拉非尼与卡铂和紫杉醇联用。这个发现的原因尚未确定。[见禁忌证(4)和警告和注意事项(5.8)]。

　　6.2 UGT1A1和UGT1A9底物

　　当给予多吉美与主要被UGT1A1通路代谢/消除的化合物(例如，伊立替康)建议要谨慎。索拉非尼通过UGT1A1抑制葡萄苷酸化(Ki值：1微克分子浓度)和UGT1A9通路(Ki值：2微克分子浓度)。当与多吉美同时给药时，全身暴露至UGT1A1和UGT1A9的底物可能增加[见警告和注意事项(5.9)]。

　　在临床研究中，当多吉美与伊立替康给药时，其活性代谢物SN-38进一步被UGT1A1通路代谢，SN-38的AUC增加67–120%和伊立替康的AUC增加26–42%。这些发现的临床意义还不清楚。

　　6.3 多西紫杉醇

　　多西紫杉醇(75或100 mg/m2 每21天给药)与多吉美(200或400 mg每天2次)同时使用，在多西紫杉醇的给药期间有3天中断期，导致多西紫杉醇AUC增加36–80%和多西紫杉醇的Cmax增加16–32%。建议当多吉美与多西紫杉醇同时给药需谨慎[见警告和注意事项(5.10)]。

　　6.4 阿霉素

　　与多吉美同时治疗时导致阿霉素的AUC增加21%。当给予阿霉素与多吉美建议谨慎。这些发现临床意义不清楚[见警告和注意事项(5.11)]。

　　6.5 氟尿嘧啶

　　与多吉美同时治疗时观察到氟尿嘧啶的AUC增加(21%–47%)又减低(10%)。当多吉美与氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸[leucovorin]同时给药建议谨慎。

　　6.6 CYP2B6和CYP2C8底物

　　索拉非尼在体外抑制CYP2B6和CYP2C8以Ki值分别为6和1–2微克分子浓度。当与多吉美同时给药时全身暴露至CYP2B6和CYP2C8的底物预期增加。CYP2B6和CYP2C8的底物与多吉美给药时建议谨慎。

　　6.7 CYP3A4诱导剂

　　连续同时给予多吉美和利福平[rifampicin]导致索拉非尼AUC平均减低37%。其它CYP3A4活性的诱导剂(例如，Hypericum perforatum也称为圣约翰草[St. John’s wort]，苯妥英，卡马西平，苯巴比妥，和地塞米松)也可能增加索拉非尼的代谢因而减低索拉非尼浓度[见剂量和给药方法(2)]。

　　6.8 CYP3A4抑制剂和CYP同工酶底物

　　体外资料表明索拉非尼通过CYP3A4和UGT1A9通路被代谢。酮康唑[Ketoconazole](400 mg)，一种强CYP3A4抑制剂，在健康志愿者中每天给予1次共7天不改变单次口服50 mg剂量索拉非尼平均AUC。所以，索拉非尼代谢很可能不受CYP3A4抑制剂影响。

　　用人肝微粒体研究证实索拉非尼是CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4的一种竞争性抑制剂如Ki值分别为17 微克分子浓度，22微克分子浓度，和29微克分子浓度所示。给予多吉美400mg每天2次共28天不改变同时给予咪达唑仑[midazolam](CYP3A4底物)，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)，和omeprazole(CYP2C19底物)的暴露。这表明在体内索拉非尼很可能不改变代谢这些酶底物。

　　用人肝微粒体研究证实索拉非尼是一种CYP2C9竞争性抑制剂其Ki值7–8微克分子浓度。通过间接测定PT-INR评估索拉非尼对CYP2C9底物华法林代谢可能的影响。多吉美患者与安慰剂患者比较PT-INR从基线的平均变化不较高，提示索拉非尼在体内不抑制华法林代谢[见警告和注意事项(5.6)]。

　　6.9 P-糖蛋白底物

　　在体外索拉非尼是P-糖蛋白的抑制剂，所以可能增加同时给予P-糖蛋白底物药物的浓度。

　　6.10 体外研究：CYP酶诱导作用

　　培养的人肝细胞发用索拉非尼处理后CYP1A2和CYP3A4活性没有变化，表明索拉非尼很可能不是CYP1A2或CYP3A4诱导剂、

　　6.11 与其它抗肿瘤药物联用

　　在临床研究中，多吉美曾与各种各样其它抗肿瘤药物在它们常用给药方案给药，包括吉西他滨[gemcitabine]，奥沙利铂[oxaliplatin]，阿霉素，多西紫杉醇，和伊立替康。索拉非尼对吉西他滨或奥沙利铂的药代动力学没有影响[见药物相互作用(7.2, 7.3, 7.4和7.5)对关于与相互作用伊立替康，多西紫杉醇，阿霉素和氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸[leucovorin]资料。]

　　6.12 新霉素

　　在健康志愿者中首先接受新霉素1 g每天口服3次共5天。索拉非尼的平均血浆暴露(AUC)减低54%。所以，应仔细考虑索拉非尼与口服新霉素同时给药。尚未研究其它抗菌素对索拉非尼药代动力学的影响[见警告和注意事项(5.13)]。

　　7 非临床毒理学

　　7.1 癌发生，突变发生，生育力受损

　　未曾用索拉非尼进行致癌性研究。

　　当在体外哺乳动物细胞分析(中国仓鼠卵巢)存在代谢激活试验时索拉非尼是致染色体断裂的。在体外Ames细菌细胞分析或致染色体断裂的在体内小鼠微核分析中索拉非尼无致突变性，在制造过程中的一个中间体，它也存在与最终药物物质中(<0.15%)，在体外细菌细胞分析(Ames test)当独立试验突变发生时是阳性。

　　在动物中未曾用索拉非尼进行专门研究评价对生育力的影响。但是，来自重复给药毒性研究提示存在索拉非尼损伤生殖功能和生育力的潜能。在雄性和雌性生殖器官观察到多种不良效应，大鼠比小鼠和犬更敏感。大鼠中典型变化由睾丸萎缩或变性，附睾，前列腺，和精囊的变性，黄体中央坏死和滤泡发育停止组成。在大鼠每天口服剂量≥5 mg/kg(30 mg/m2)表现索拉非尼对生殖器官-相关效应。这个剂量导致暴露(AUC)为推荐人用剂量患者AUC的约0.5倍。犬在30 mg/kg/day(600 mg/m2/day)显示睾丸细管变性。这个剂量导致暴露为推荐人用剂量AUC的约0.3倍。犬在60 mg/kg/day(1200 mg/m2/day)索拉非尼观察到精子减少。

　　治疗期间和完成治疗后至少2周应使用适当避孕。

　　8 特殊人群中的使用

　　8.1 妊娠

　　妊娠类别D[见‘警告和注意事项’节].

　　根据其作用机制和在动物中发现，当多吉美给予妊娠妇女可能引起胎儿危害。在动物中在母体暴露显著低于人推荐剂量400 mg每天2次暴露索拉非尼引起胚胎=胎儿毒性。在用多吉美妊娠妇女中没有适当和对照良好的研究。应忠告有生育能力妇女当用多吉美时避免成为妊娠。如妊娠期间使用此药，或如患者服用此药成为妊娠，应告知患者潜在危害胎儿。

　　当大鼠和大鼠器官形成期给药，索拉非尼是致畸胎性和诱发胚胎-胎儿毒性(包括增加植入后丢失，再吸收，骨骼延迟，和延迟胎儿体重)。在剂量低于推荐人用剂量400 mg每天2次(在体表面积基础上约500 mg/m2/day)相当大发生此效应。大鼠中在剂量≥0.2 mg/kg/day(1.2 mg/m2/day)和在兔中0.3 mg/kg/day(3.6 mg/m2/day)见到不良子宫内发育效应。这些剂量导致暴露(AUC)为在推荐人用剂量患者所见AUC约0.008倍。对任何物种均未确定一个NOAEL(无观察到不良效应水平)，因为没有测试更低剂量。

　　8.3 哺乳母亲

　　不知道索拉非尼是否排泄在人乳中。因为许多药物排泄在人乳中和因为哺乳婴儿来自多吉美的潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。

　　放射性标记索拉非尼给予哺乳Wistar大鼠，约27%放射性倍分泌至乳汁。乳汁与血浆AUC比值约为5:1。

　　8.4 儿童使用

　　未曾确定多吉美在儿童患者中安全性和有效性。

　　年青和正在生长犬重复给予索拉非尼在每天索拉非尼剂量 ≥ 600 mg/m2 (推荐人用剂量时AUC约0.3倍)导致股骨生长板不规则增厚，在200 mg/m2/day(推荐人用剂量时AUC约0.1倍)，和在600 mg/m2/day时牙本质组成改变，成年犬给药4周或更少未观察到相似效应。

　　8.5 老年人使用

　　共计59%用多吉美治疗HCC患者年龄65岁或以上，和19%为75和以上，共计32%用多吉美治疗RCC患者年龄65岁或以上，和4%为75和以上。较老和较年轻患者间未观察到安全性或疗效差别，而其它报道的临床经验未曾确定较老和较年轻患者间反应差别，但不能除外有些老年个体敏感度更高。

　　8.6 肝受损患者

　　体外和体内数据表明索拉非尼主要通过肝脏代谢。跨越研究数据比较提示患者有轻(Child-Pugh A)和中度(Child-Pugh B)肝受损有索拉非尼AUCs可能是比有正常功能受试者较低23– 65%。在有Child-Pugh A和B肝受损HCC患者中全身暴露和安全性资料有可比性。未曾在有Child-Pugh C肝受损患者中研究多吉美[见警告和注意事项(5.12)和临床药理学(12.3)]。

　　8.7 肾受损患者

　　未曾在正在进行透析患者中研究多吉美。当给予多吉美至轻，中，或正在进行透析严重肾受损患者无需调整剂量

　　建议在肾功能不全风险患者中监视液体平衡和电解质。

　　9 药物过量

　　对多吉美过量无专门治疗。临床上被研究的多吉美最高剂量是800 mg每天2次，在这个剂量观察到不良反应主要是腹泻和皮肤学。在动物中因为在口服急性毒性研究中吸收饱和无急性过量资料可供利用。怀疑过量的情况中，应停用多吉美和开始支持治疗。

　　10 一般描述

　　多吉美，一种激酶抑制剂，是索拉非尼的甲苯磺酸盐。

　　11药代动力学

　　多吉美片给药后，当与一种口服同业比较时平均相对生物利用度是38–49%。索拉非尼的平均消除半衰期约为25–48小时。多吉美多次给药7天导致比单次给药积蓄2.5-至7-倍。在7天内达到稳态血浆索拉非尼浓度，峰-与-谷平均浓度比值小于2。

　　吸收和分布

　　口服给药后，约在3小时中索拉非尼达到血浆峰水平。当给予中等脂肪餐(30%脂肪;700卡路里), 生物利用度与空腹相似。与高脂肪餐(50%脂肪：900卡路里)，索拉非尼生物利用度比空腹状态减低29%。建议无食物给予多吉美[见剂量和给药方法(2)]。

　　超过剂量400 mg口服给药每天2次平均Cmax和AUC增加小于正比例。

　　体外索拉非尼与人血浆蛋白的结合是99.5%。

　　代谢和消除

　　索拉非尼主要在肝脏中代谢，进行由CYP3A4介导的氧化代谢，以及由UGT1A9介导的葡萄苷酸化。

　　在稳态时索拉非尼占在血浆中循环被分析物约70–85%。曾鉴定8种索拉非尼的代谢物，其中在血浆中被检测到5个。在血浆中索拉非尼的主要循环代谢物，the N-氧化嘧啶，显示体外效力相似于索拉非尼，在稳态时这个待希望组成约9–16%循环被分析物。

　　口服给予100 mg剂量索拉非尼的溶液制剂后，96%剂量在14天内被回收，有77%剂量在粪中被排泄，和19%剂量在尿中以葡糖醛酸化代谢物排泄。在粪中发现未变化索拉非尼占剂量51%，但不是尿。

　　12特殊人群

　　年龄

　　人口统计指标数据分析提示无需为年龄调整剂量。

　　性别

　　人口统计指标数据分析提示无需为性别调整剂量。

　　种族

　　一项索拉非尼药代动力学研究表明在亚裔(N=78)中索拉非尼的平均AUC是较低于高加索(N=40)30%。

　　儿童

　　在儿童患者中无药代动力学资料。

　　肝受损

　　索拉非尼主要通过肝脏清除。

　　跨越研究提示数据的比较提示在有轻度(Child-Pugh A)或中等(Child-Pugh B)肝受损HCC患者中，400 mg剂量索拉非尼似乎伴随AUC值较低于其它无肝受损受试者AUC值23值65%。有轻度(Child-Pugh A)和中度(Child-Pugh B)肝受损HCC患者间索拉非尼的AUC相似。未曾研究有严重(Child-Pugh C)肝受损患者索拉非尼药代动力学[见警告和注意事项(5.12)和特殊人群中的使用(8.6)]。

　　肾受损

　　在一项药物处置研究中健康受试者单次口服放射性标记索拉非尼，尿中排泄19%的索拉非尼给药剂量。

　　在一项临床药理学研究，在给予单次400 mg剂量至有正常肾功能受试者，和轻度(CrCl > 50–80 ml/min)，中度(CrCl 30–50 ml/min)，或不是正在进行透析的严重(CrCl < 30 ml/min)肾受损受试者后评价索拉非尼的药代动力学。索拉非尼暴露和肾功能间未观察到相互关系。无需根据轻度，中度，或不是正在进行透析严重肾受损调整剂量[见特殊人群中的使用(8.7)]。

　　13如何供应/贮存/处置

　　贮存在25°C(77°F);外出时允许至15–30°C(59–86°F) (见美国药典USP控制室温)。贮存在干处。