克唑替尼 | 赛可瑞 | Crizotinib

　　品牌：Crizalk

　　单位：250 MG*60片

　　结构：片剂

　　类型：处方药

　　生产厂家：辉瑞Pfizer

 

　　【简介】

　　赛可瑞（英文商品名Xalkori，克唑替尼，Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。

　　Xalkori是肿瘤药物研发史上最快速的药物之一，2011年在美国上市后引起轰动。发明人是华裔科学家崔景荣博士（US patent 7858643），荣获第38届美国国家发明者年度奖。

　　准确的肺癌基因检测是指导治疗的先决条件。2013年6月发布的《中国间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌诊断专家共识》、《中国表皮生长因子受体基因突变和间变性淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南》（2013、2014版）推荐，目前针对ALK融合基因检测常用的方法主要有3种：荧光原位杂交（FISH）、基于聚合酶链反应（PCR）扩增基础上的技术和针对融合蛋白表达的免疫组织化学法（IHC）。此外，我国还在2014年批准了针对ROS1融合基因的PCR检测试剂盒。

　　【药品名】克唑替尼胶囊

　　【别名】赛可瑞

　　【外文名称】Crizotinib Capsules

　　【是否处方药】处方药

　　【适应症】间变性淋巴瘤激酶阳性的局部晚期等

　　【用法用量】250mg 口服，每日两次

　　【不良反应】肝毒性、间质性肺病/非感染性肺炎等

　　【用药禁忌】禁用于对本品中任一成分过敏的患者

　　【剂型】胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末

　　【批准文号】H20140699; H20140700

　　【成分】本品主要成份为克唑替尼

　　【化学名称】

　　(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烃基-1 氢-吡唑-4-烃基)-嘧啶-2-茚满

　　化学结构式：

　　分子式：C21H22Cl2FN5O

　　分子量：450.34 道尔顿

　　辅料名称：二氧化硅、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。

　　赛可瑞性状

　　本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末。

　　赛可瑞适应症

　　克唑替尼胶囊可用于经CFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转

　　移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

　　赛可瑞规格

　　(1) 250 mg；(2) 200 mg

　　【用法用量】

　　患者选择

　　本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，

　　必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK 阳性评估结果。

　　推荐剂量

　　克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg 口服，每日两次，直至疾病进展或患者无法耐受。对于无需透析的

　　严重肾损害（肌酐清除率<30ml/分钟）患者，克唑替尼胶囊的推荐剂量为250 mg 口服，每日一次。胶

　　囊应整粒吞服。克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的

　　药物，除非距下次服药时间短于6 小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。

　　剂量调整

　　如果患者出现美国国立癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE，第4.0 版）规定的严重程度为3 级或4 级的不良事件，需一次或多次减少剂量，按以下方法减少剂量：

　　l 第一次减少剂量：口服，200 mg，每日两次

　　l 第二次减少剂量：口服，250 mg，每日一次

　　l 如果每日一次口服250 mg 克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服

　　肝损害患者

　　目前尚未对肝损害的患者使用克唑替尼的情况进行研究。由于克唑替尼主要在肝脏代谢，肝损害很可能升高克唑替尼的血浆浓度。因此，肝损害的患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎。

　　根据群体药代动力学分析，对轻度（肌酐清除率[CLcr]为60 至89 ml/分钟）和中度（[CLcr]为30 至59ml/分钟）肾损害的患者不需要进行起始剂量调整。在无需透析的严重肾损伤（[CLcr]小于30 ml/分钟）患者中，克唑替尼的暴露量增加，推荐克唑替尼起始剂量为250 mg，口服，每日一次。

　　【不良反应】

　　克唑替尼胶囊最常见的不良反应（≥25%）为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】

　　目前尚不明确克唑替尼及其代谢物是否会从乳汁中分泌。由于多数药物通常都会从乳汁中分泌，以及婴儿若暴露于克唑替尼会发生潜在的严重不良反应，因此，决定哺乳期妇女是否终止哺乳或停止用药非常重要。

　　【儿童用药】

　　目前尚无儿科患者使用克唑替尼胶囊的有效性和安全性数据。研究发现，给予幼鼠克唑替尼150 mg/kg/天，每日一次，连续28 天后（根据曲线下面积，大约为5.4 倍的推荐人体临床剂量），其长骨生长过程中骨形成减少。关于儿科患者的其他潜在毒性，尚未在幼年动物中进行评价。

　　【老年用药】

　　研究A8081007 中有27 例（16%）接受克唑替尼胶囊治疗的患者年龄为65 岁或65 岁以上；研究A8081005

　　中有152 例（16%）为65 岁或65 岁以上；研究A8081001 中有16 例（13%）为65 岁或65 岁以上。

　　未见这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在总体差异。

　　【药物相互作用】

　　可能会增加克唑替尼血药浓度的药物

　　克唑替尼与CYP3A 强抑制剂合用可能会导致克唑替尼血药浓度升高（参见【药代动力学】）。应避免合并使用下列CYP3A 强抑制剂（包括但不仅限于）：阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。

　　而西柚或西柚汁也可能会增加克唑替尼的血药浓度，应避免同时食用。与中度CYP3A 抑制剂合并用药时应谨慎。

　　可能会降低克唑替尼血药浓度的药物

　　克唑替尼与CYP3A 强诱导剂合用可能会导致克唑替尼血药浓度降低（参见【药代动力学】）。应避免合并使用下列CYP3A 强诱导剂（包括但不仅限于）：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布丁和圣约翰草。

　　克唑替尼可能改变其血药浓度的药物

　　克唑替尼在体内或体外均可抑制CYP3A（参见【药代动力学】）。服用克唑替尼的患者应避免与治疗

　　指数较窄的CYP3A 底物（包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司）合并使用。如果服用克唑替尼胶囊的患者需要合并使用这些治指数较窄的CYP3A 底物，可能需要减少CYP3A 底物的剂量，因为药物合用可产生不良反应。

　　【药物过量】

　　目前尚无已知的克唑替尼胶囊药物过量的病例。目前尚无克唑替尼胶囊解毒剂。

　　赛可瑞药理毒理药理作用

　　克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，包括ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）、ROS1（c-cos）

　　和RON。易位可促使ALK 基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK 融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼在肿瘤细胞株中对ALK、ROS1和c-Met 在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达EML4-ALK 或NPM-ALK 融合蛋白或c-Met 的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。

　　毒理研究

　　遗传毒性：克唑替尼体外中国仓鼠卵巢细胞微核试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阳性，Ames 试验结果阴性。

　　生殖毒性：克唑替尼未开展特定动物试验评价其对生育力的影响。大鼠重复给药毒性试验结果提示克

　　唑替尼对人类生育力和生殖功能具有潜在损害作用。研究显示，大鼠持续给药28 天，给药剂量为>50mg/kg/天时（AUC 约为推荐人临床用药剂量的1.7 倍），雄性动物出现睾丸粗线期精母细胞退化。大

　　鼠重复给药3 天，500 mg/kg/天时（AUC 约为推荐人临床用药剂量10 倍），雌性动物出现卵泡单细胞坏死。

　　克唑替尼未进行致癌性试验研究。

　　【药代动力学】

　　吸收

　　口服单剂量克唑替尼，平均4~6 小时克唑替尼的吸收达到峰值。每日服用250 mg 克唑替尼两次，15天内可达到并保持稳态血药浓度，平均累积率为4.8。当剂量超出每日两次、每次200~300 mg 的剂量范围，稳态系统药物暴露（Cmin 和AUC）的增加略高于剂量的增加比例。

　　单剂量口服给药250 mg 后，克唑替尼的平均绝对生物利用度为43%（范围：32%~66%）。

　　高脂膳食可使克唑替尼的AUCinf 和Cmax 降低约14%。克唑替尼与食物同服或不同服均可。（参见【用法用量】）。

　　分布

　　静脉注射50 mg 克唑替尼，药物几何平均分布容积（Vss）为1772 升，说明药物自血浆广泛分布至组织内。

　　在体外克唑替尼与人体血浆蛋白结合率为91%，与药物浓度无关。体外研究表明克唑替尼为P-糖蛋白（P-gp）的底物。血液-血浆浓度比率约为1。

　　代谢

　　参与克唑替尼代谢消除的主要酶是CYP3A4/5。克唑替尼在人体的主要代谢途径是哌啶环氧化得到克唑替尼酰胺和O-脱羟产物，并在随后的第二步中O-脱羟产物形成共轭。

　　清除

　　克唑替尼单剂量给药后，表观终末半衰期为42 小时。

　　健康志愿者在服用单剂量250 mg 放射物标记的克唑替尼后，在其粪便和尿液中分别发现给药剂量63%

　　和22%的放射物标记的克唑替尼。粪便与尿液中克唑替尼原型药物分别约占给药剂量53%和2.3%。

　　克唑替尼250 mg 每日两次给药后在稳态时的平均表观清除率（CL/F）（60 升/小时）低于单剂量250mg

　　口服给药后的（100 升/小时），可能归因于克唑替尼多次给药后CYP3A 的自动抑制。

　　【贮藏】30°C 以下保存。

　　【包装】（1）HDPE 瓶装；包装规格：14 粒/瓶；28 粒/瓶；60 粒/瓶。

　　（2）PVC 铝塑泡罩装；包装规格：10 粒/盒；30 粒/盒；60 粒/盒

　　【有效期】36 个月