2021年6月3日，ASCO年会和《新英格兰医学杂志》同步发布奥拉帕利作为早期乳腺癌辅助治疗的III期临床研究——OlympiA，奥拉帕利将成为早期乳腺癌首个针对基因突变的精准治疗药物。术后辅助治疗临床研究的特点是时间长，乳腺癌的辅助临床研究更长。OlympiA 研究于2014年6月启动，到2021年ASCO报告数据，历时7年。

DOI: 10.1056/NEJMoa2105215

约有5%的乳腺癌携带BRCA生殖系突变，多见于德系犹太人群、有乳腺癌家族史者、年轻女性、三阴乳腺癌（HER、ER、PR均阴性）等。BRCA1阳性突变多发生于三阴性乳腺癌，而BRCA2多见于ER+乳腺癌。

BRCA1、BRCA2是抑癌基因，编码DNA双链断裂的修复酶。PARP酶是DNA单链断裂修复酶系统的核心。体外试验证实，缺乏功能性BRCA1或BRCA2的细胞对PARP抑制剂很敏感；且这种敏感性是由多种机制引起的，如DNA损伤未降解所致的合成毒性、PARP抑制剂机械性阻挡复制叉所致的DNA复制停止等。

奥拉帕利是一种口服PARP（poly ADP-ribose polymerase）抑制剂。既往已有多项I、II期临床试验证实了PARP抑制剂在转移性乳腺癌、BRCA生殖系突变肿瘤中的疗效。

方法

OlympiA 是一项随机、双盲、III期临床试验，旨在评估奥拉帕利对比安慰剂，在临床病理高危、HER2阴性、BRCA1或BRCA2生殖系突变致病或致病变种的早期乳腺癌患者辅助治疗中的有效性和安全性。入组患者接受过局部治疗和新辅助或辅助化疗。患者按1：1比例随机分配到两组，分别接受口服奥拉帕利或安慰剂1年治疗。主要终点为无浸润性疾病生存期（iDFS）。无浸润性疾病生存期的定义为从随机分组到下列事件之一首次发生的时间：同侧浸润性乳腺癌、局部区域浸润性疾病、远处复发、对侧浸润性乳腺癌、第二原发浸润性癌或任何原因的死亡。

结果

2014年6月至2019年5月，共有来自全球23个国家420家医院的1836名患者入组，按1:1随机接受奥拉帕利和安慰剂治疗。

DOI:10.1056/NEJMoa2105215

在预先指定的事件驱动中期分析中，平均随访2.5年，奥拉帕利组和安慰剂组的3年iDFS率分别为85.9%和77.1%（差异8.8个百分点；95% CI，4.5-13.0；浸润性疾病或死亡的HR为0.58；99.5% CI，0.41-0.82；P<0.001）。奥拉帕利组和安慰剂组的3年无病生存率分别为87.5%和80.4%（差异7.1个百分点；95% CI 3.0-11.1；无远处复发疾病或死亡的HR为0.57；99.5%CI，0.39-0.83；P<0.001）。与安慰剂相比，奥拉帕利的死亡率较低（分别为59%和86%）（HR为0.68；99%CI，0.44-1.05；P=0.02）；然而，在P值小于0.01的中期分析边界，组间差异不显著。安全性数据与奥拉帕利已知的副作用一致，未增加严重不良事件或特别关注的不良事件。

结论

在gBRCA突变/HER2阴性高危早期乳腺癌患者中，完成局部治疗和新辅助或辅助化疗后，奥拉帕利辅助治疗的无浸润性疾病生存期和无远处疾病生存期显著长于安慰剂。奥拉帕利对患者报告的整体生活质量影响有限。