作为全球肿瘤领域最权威的学术盛会之一的美国临床肿瘤学会（ASCO）2021年会将于6月举行，其中数百项中国研究成果将通过壁报讨论和展示的方式公布，日前，百济神州入选2021 ASCO年会的一项关于帕米帕利的临床研究摘要已于其官网公布（摘要编号1087）。试验数据显示，帕米帕利在治疗携有胚系BRCA基因突变的局部晚期或转移性HER2阴性乳腺癌患者中展现了良好的疗效，且其安全性被认为是可接受的，这将为国内乳腺癌患者带来新福音。本期特邀浙江省肿瘤医院的王晓稼教授为大家解读此研究的重点内容，以飨读者。
“红颜杀手”——乳腺癌
根据世界卫生组织国际癌症研究机构2020年最新数据公布结果，全球乳腺癌新发病例高达226万例，取代肺癌成为全球第一大癌。中国乳腺癌每年新增416371人，每年死亡117174人。其预后较差，整体生存时间较短。
随着分子生物学技术的发展，利用其分子分型指导个体化治疗已成为常态。乳腺癌的分子分型包括四类：Luminal -A型、Luminal-B 型、HER2过表达型、基底样型（三阴性型）乳腺癌。其中，三阴性型乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)约占全球乳腺癌的20%，具有侵袭性高、复发率高、预后较差的特点，平均生存时间仅有一年半；且在药物选择方面，内分泌治疗和化疗对三阴性乳腺癌治疗效果不佳，因此，临床急需有效的新型药物。
研究表明，多达20%的TNBC患者存在乳腺癌易感基因(BRCA)突变，携带BRCA 1/2 基因突变人群的乳腺癌患病风险高达80%，同时，BRCA基因突变增加乳腺癌患者的死亡风险，而在BRCA1/ 2基因发生有害突变的癌细胞中，DNA完整性高度依赖于PARP家族的调控，其对PARP抑制异常敏感，这一发现为BRCA基因突变乳腺癌患者带来新希望，由此开启关于PARP抑制剂的大量临床研究。
精准治疗——PARP抑制剂
外界和内在多种原因可引起DNA损伤，导致DNA单链或双链断裂，细胞无法正常复制。体内DNA损伤修复系统可通过多种方式修复DNA损伤，维持基因组的完整性和稳定性。简单来说，PARP基因可修复DNA单链损伤，BRCA基因可修复DNA双链损伤。因此在BRCA基因突变的癌细胞中只能依靠PARP修复DNA单链，通过使用PARP抑制剂 “抑制”和“捕获”PARP基因阻止DNA单链修复，形成“合成致死”效应，最终可导致肿瘤细胞死亡。
不同类型的DNA损伤可通过不同的DNA修复机制修复，DNA单链断裂（SSBs）可通过碱基切除 (BER）修复，其中包括PARP基因；DNA双链断裂（DSBs）可通过同源重组修复(HR)和非同源端连接(NHEJ)修复，HR包括BRCA1和BRCA2。
基于PARP抑制剂独特的“合成致死”效应，开启了PARP抑制剂在乳腺癌临床应用的大量研究，且已有多项研究取得成果。基于两项重磅研究（OlympiAD、EMBRACA），PARP抑制剂获批胚系BRCA基因突变HER2阴性乳腺癌适应症，并获得全球指南一致推荐。
除已有结果的研究外，PARP抑制剂还有大量研究正处于临床探索阶段，这其中就包括百济神州开展的，由国家癌症中心徐兵河教授牵头的25家中心共同完成的一项开放性II期临床试验，旨在评估帕米帕利在携有胚系BRCA基因突变的局部晚期或转移性HER2阴性（HER2-）乳腺癌患者中的疗效，现将其答卷公布如下。
PARPi新星——帕米帕利
方法：该试验纳入了携有致病或疑似致病胚系BRCA基因突变的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者（TNBC队列）和激素受体阳性（HR+）/HER2-乳腺癌患者（HR+队列）。所有患者均接受为期28天的帕米帕利 60mg bid口服的单药治疗。主要研究终点是客观缓解率（ORR），根据RECIST v1.1进行独立影像学评估（IRC）；次要研究终点包括独立影像学评估的缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。
结果：共纳入88名患者（中位年龄45.5岁），其中76名患者（TNBC队列55例，HR+队列21例）每次IRC均具有可测量的肿瘤基线病灶。60例患者（68.2%）既往接受过1或2线化疗，42例患者（47.7%）用过铂类药物。中位随访时间为13.77个月（TNBC队列10.87个月，HR+队列18.45个月）。
TNBC队列中，已确认的ORR为38.2%（95% CI：25.4-52.3），中位DOR为6.97个月（95%CI：3.94- [NE]）、中位PFS为5.49个月（95% CI：3.65-7.33），中位OS为17.08个月（95% CI：13.70- [NE]）。（CI：置信区间，NE：不可估计）
HR+队列中，已确认的ORR为61.9%（95% CI：38.4-81.9），中位DOR为7.49个月（95% CI：5.55-14.75）、中位PFS为9.20个月（95% CI：7.39-11.93），中位OS尚未达到（NR；95% CI：18.10- [NE]）。（CI：置信区间，NE：不可估计）
安全性方面，共54例患者（61.4%）出现了≥3级治疗相关不良反应（TEAEs），其中贫血最为常见，发生在77例患者中（87.5%）；由TEAEs导致药物减量的患者共57例（64.8%）；2例患者（2.3%）因TEAEs导致停药。
表 疗效数据
结论：试验结果表明帕米帕利在治疗携有胚系BRCA基因突变的局部晚期或转移性HER2-乳腺癌患者中具有良好的疗效，且安全性是可接受的，这将为乳腺癌患者带来更多的临床获益。（临床试验信息：NCT03575065）
帕米帕利的独特优势
独特作用机制带来更好抗瘤疗效
除上述试验结果呈现的良好疗效之外，帕米帕利还具有独特的作用机制优势，表现在：①相比其他PARP抑制剂，帕米帕利对PARP1和PARP2酶具有强效高选择性；②帕米帕利是唯一一款非药物泵（P-gp）底物的PARPi，也就是说，对P-gp介导的耐药通路存在抗耐药性，有望克服 P-gp 高表达引起的耐药。这意味着帕米帕利长期使用发生耐药的可能性相对较低，具有潜在的优势；③帕米帕利有更强的血脑屏障穿透能力。其独特的作用机制相信会带来更好的抗肿瘤疗效，造福更多的乳腺癌患者。
综上，帕米帕利作为百济神州自主研发的PARP抑制剂，具有良好的抗肿瘤疗效和独特的生物学优势，且在今年5月帕米帕利胶囊已获批上市，作为新上市的国产I类新药，相信它会为越来越多的乳腺癌患者带来临床获益，开启乳腺癌精准治疗新选择
