塞尔帕替尼Selpercatinib、LOXO-292（说明书 购买渠道） 有效率85%的RET抑制剂

2020年5月8日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了Retevmo(selpercatinib 40毫克、80毫克胶囊)，该药物是首个被批准专门用于治疗转染重排基因(RET)融合阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者，和需要系统性治疗的携带RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌成人和12岁及以上的儿童患者，以及需要系统性治疗和放射性碘治疗(如适用)难治的RET融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上的儿童患者。

 

由RET基因融合和RET基因突变导致的癌症主要依赖这种单一激活的激酶来帮助它们增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”（oncogene addiction），这让这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。

　

       1、LOXO-292的前世今生

　　2016年12月18日，Loxo oncology 公司的TRK抑制剂Larotrectinib(LOXO-101，拉罗替尼)首次在ESMO大会亚洲一期试验中展示对TRK融合肿瘤显示的持久抗肿瘤活性，就震惊了肿瘤界，也让大家知道了研发了这款火遍癌友圈广谱抗癌药的研发公司Loxo Oncology。

　　这家在美国康涅狄格州斯坦福德，最初全职雇员只有13人的一个不起眼的小制药公司从成立初期就以开发用于癌症治疗的小分子靶向新药为主，只不过和其他公司不同的是，他们研究的靶点都偏“冷门”，当时知道NTRK,RET,BTK这些靶点的人寥寥无几。

　　2018年11月，LOXO-101震撼上市，引起了全球的轰动，甚至超越了PD-1的名气，或许他们自己也没想到，自己能凭着这款药物一夜成名，身价倍增。

　　而随后人们才知道，这家公司研发的药物几乎款款都是抗癌新星，比如专门针对LOXO-101耐药的LOXO-195，以及专门针对RET融合的LOXO-292。

　　2019年2月Loxo Oncology被美国制药巨头礼来(Eli Lilly)以80亿美元的价格收购。大力推动旗下药物的全球上市进程。大名鼎鼎的LOXO-292也有了自己的英文名字Selpercatinib。

　　2、初识LOXO-292

　　药物名称：Selpercatinib(LOXO-292，塞尔帕替尼)

　　生产厂家：礼来优先审批时间：2020年1月30日FDA预计裁定时间：第三季度

　　Selpercatinib是一种高度选择性和有效的口服研究药物，可用于治疗RET激酶异常突变的癌症患者。它长这个样子(C 29 H 31 N 7 O 3)

　　

　　可以看出，这款药物特异性靶向RET基因的，RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，这导致RET信号过度活跃从而让癌细胞生长不受控制。

　　3、LOXO-292的惊艳数据

　　根据优先审批的I / II LIBRETTO-001试验数据，在入组非小细胞肺癌队列有105例经过重度治疗的RET融合患者以及34例未经治疗的RET融合患者的疗效数据。

　　105经过重度治疗的患者，是指一半的患者至少接受过3个全身性抗肿瘤治疗方案，这些患者全都接受过含铂双药化疗，多数接受过免疫治疗以及其他RET靶向药治疗，可以说是临床上已经放弃的患者。

　　这款药究竟有多好呢

　　对于如此晚期的患者，总的客观缓解率(ORR)达到68%，疾病控制率达94%，并且对药物的平均反应持续时间也非常持久，长达20.3个月，中位无进展生存期为18.4个月。更值得一提的是，这款药物对于脑转的效果也非常惊人，客观缓解率高达91%，在11例可测量的脑转移患者中，有10例患者响应，包括2例完全缓解(CR)和8例部分缓解(PR)。

　　

　　这张柱状图清晰的显示了LOXO-292卓越的临床效果。每个柱子代表一位患者，一共105位患者，柱子向下代表肿瘤缩小，可以看到大部分患者的肿瘤都得到了有效控制。

　　而在34例初治的的患者中，客观缓解率(ORR)高达85%，疾病控制率达到了94%。

　　

　　此外这款药物的安全性和耐受性良好，在入组LIBRETTO-001试验的531名患者中，有15%与治疗相关的不良事件(TRAE)，包括腹泻，高血压等，大部分为1级和2级。有1.7%的患者因副作用停止了selpercatinib的治疗。

　　由此数据可以看出，LOXO-292疗效显著优于目前已获批的多靶点RET靶向药(如卡博替尼，凡德他尼等)，与在研的RET靶向药BLU-667(Pralsetinib)相比疗效也不相伯仲，或将成为RET阳性患者的一线推荐方案。

　　LOXO-292治疗案例

　　案例一

　　这位非小细胞肺癌患者，先前经过化疗，免疫治疗和靶向治疗共15轮治疗，后来基因检测发现除KIF5B-RET融合外还出现RET V804L突变，接受Loxo-292治疗8周后疾病出现迅速缓解，截至案例发表时已持续治疗11个月仍在继续接受治疗。

　　

　　案例二

　　另一位52岁的肺癌患者，化疗耐药之后进行基因检测发现具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之后肿瘤显著缩小。

　　

　　4、Selpercatini的审批历程

　　2020年1月29日：Selpercatinib新药申请获得FDA优先审查

　　2019年9月29日：Selpercatinib治疗RET突变甲状腺癌的阳性数据

　　2019年9月9日：Selpercatinib(LOXO-292)治疗经过大量预处理的RET融合阳性非小细胞肺癌中，客观应答率达到68%，并且持久耐用

　　2018年10月15日：Loxo肿瘤学宣布获得美国食品和药物管理局的突破性疗法称号，用于治疗RET融合阳性甲状腺癌

　　2017年5月10日：Loxo肿瘤学宣布第一位患者的高度选择性RET抑制剂LOXO-292进入1期临床试验。

　　5、关于LOXO-292一定要了解的几个问题

　　1)哪些癌症可以使用

　　LOXO-292目前获批的适应症为:1.转移性RET 融合阳性非小细胞肺癌，需要系统治疗，并已在铂类化疗和抗PD-1或抗PD-L1治疗后进展的患者;2.需要全身治疗的RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)，已在先前治疗后进展，并且没有可接受的替代治疗选择的患者;3.需要全身治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌，在先前的治疗后已有进展，并且没有可接受的替代治疗选择。

　　在先前ASCO公布的临床数据中，显示对RET基因融合阳性的胰腺癌患者也是有效的.每个柱子代表一位患者，一共36位患者，包括27位非小细胞肺癌(蓝色)、7位甲状腺癌(红色)和2位胰腺癌(黄色)，都有RET基因融合;柱子向下代表肿瘤缩小，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的，代表着几乎所有的肿瘤都在缩小。

　　

　　2)关于RET基因

　　RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，且发生频率不同。

　　据统计，在非小细胞肺癌里面，大约1%-2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合，具体的信息大家可以看下面的图。

　　所以大家做过多基因检测的患者，可以先看看是否有这个RET基因突变或者融合，一旦这款药物上市，大家就有新希望啦!还没有检测的，Rossy建议大家选择NGS技术进行全面的检测。(如果需要解读报告可以登录全球肿瘤医生网医学部或扫描文末二维码在线解读)

　　

　　RET融合：非小细胞肺癌2%，甲状腺癌10%·20%，胰腺癌<1%，唾液腺癌<1%，结直肠癌<1%，卵巢癌<1%;

　　RET突变：甲状腺髓样癌>60%

　　3)国内的患者如何接受治疗

　　这款药物即将在美国上市，有条件的患者可以前往美国接受治疗，距离在国内上市还有不短的时间，对于大部分走投无路的癌症患者来说，临床试验是一种很好的选择，Rossy找到了一项即将在今年五月在国内招募的试验，但是入组的首要条件是先进行基因检测，确认存在RET基因突变。一旦开始招募，我们将第一时间发布信息。

　　

　　在这里还要告诉大家的是，与LOXO-292齐名的另一款RET抑制剂BLU-667临床效果也非常好，我们期待这些抗癌好药能尽快来到国内，造福患者。

　　6、充满奇迹的时代来临，众多好药在路上

　　一款新药从研发到上市并没有那么容易，很多新药在早期阶段就夭折了，也有一些药坚持到了三期临床，却输在了最后的数据，比如此前备受关注的小细胞肺癌新药ROVA-T，三期试验失败。因此，曾经，听到实验中的抗癌新药进展，我们只是当作一个遥远的希望。

　　2018年9月6日，我们初次看到FDA授予Loxo Oncology公司在研药物LOXO-292突破性疗法认定时，还在提醒病友们，LOXO-292只是在早期临床阶段，虽然获得了突破性疗法认证，距离上市也还有不短的时间，没想到，还不到两年，这样一款临床数据卓越的药物就要来到我们身边了。

　　不得不说，这是一个充满奇迹的时代，肺癌的众多新药纷纷上市，大家一定要坚定信心，相信病友们的未来越来越好。
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