艾曲波帕是新一代血小板受体激动剂，它的作用主要是促进血小板的生长。艾曲泊帕，适合用于既往对糖皮质激素类药物、丙种球蛋白等治疗反应不佳的成人(大于等于18周岁)慢性特发性血小板减少性紫癫(ITP)患者，使血小板计数升高，并减少或防止出血。本品仅用于因血小板减少，和临床条件导致出血风险增加的ITP患者。艾曲波帕是首个获准治疗，成人慢性ITP患者的口服肽类血小板生成素受体激动剂。口服起始剂量为25毫克，应当空腹服用(餐前间隔一小时或餐后间隔两小时)。

       【艾曲波帕适应症】

　　一、瑞弗兰（艾曲波帕）适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人（≥18周岁）慢性免疫性（特发性）血小板减少症（ITP）患者，使血小板计数升高并减少或防止出血。

　　二、瑞弗兰（艾曲波帕）仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的血小板减少症（ITP）患者。

　　【艾曲波帕用法用量】

一、应采用能使血小板计数达到并维持≥50,000/µL 的最低剂量。基于用药后血小板计数的反应进行个体化剂量调整。不得为了使患者血小板计数达到正常而使用艾曲波帕。在临床研究中，血小板计数通常在艾曲波帕治疗开始后 1-2 周内升高，在治疗终止后 1-2 周内下降。

二、艾曲波帕应空腹服用（餐前间隔 1 小时或餐后间隔 2 小时），应在以下产品使用前间隔至少 2 小时或使用后间隔至少 4 小时服用，包括抗酸药、乳制品、或含有多价阳离子（如铝、钙、铁、镁、硒和锌）的矿物质补充剂。

三、不得将艾曲波帕碾碎后混入食物或液体服用。

四、初始剂量方案

（1）成人患者

艾曲波帕的建议起始剂量为 25mg（按C25H22N4O4计算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片剂量的部分均为按C25H22N4O4计算）每日一次。

（2）肝功能损害患者应减量用药。

　　【艾曲波帕不良反应】

　　最常见不良反应是：恶心、呕吐、月经过多、肌肉痛、感觉异常、白内障、消化不良、瘀斑、血小板减少、ALT/AST增加和结膜出血。

　　黑框警告：肝毒性风险

　　艾曲泊帕可能引起肝毒性:

　　开始艾曲泊帕治疗前测定血清丙氨酸转氨酶(AST)，和胆红素，调整剂量期每2周1次和确定稳定剂量后每月1次。如胆红素升高，进行分次。

　　评价异常血清肝检验与在3至5天重复测试。如证实异常，每周监查血清肝检验直至异常消失、稳定或回至基线水平。

　　中断艾曲泊帕如ALT水平增加至≥正常(ULN)上限3倍是：

　　●进展，或

　　●持续≥4周，或

　　●伴直接胆红素增高，或

　　●伴肝损伤临床症状或肝代偿失调证据。

　　【艾曲波帕药物相互作用】

　　艾曲波帕是OATP1B1转运蛋白的抑制剂。紧密监查患者过量暴露于OATP1B1底物(如，罗苏伐他汀(rosuvastatin))药物征象和症状并考虑减低这些药物的剂量。

　　多价阳离子(如、铁、钙、铝、镁、硒、和锌)显著减低艾曲波帕的吸收；必须不在任何含多价阳离子药物如抗酸药、乳制品、和矿物补充剂4小时内服用艾曲泊帕。

        【艾曲波帕注意事项】

一、肝毒性

（1）艾曲波帕可引起肝胆实验室检查异常、严重肝毒性和潜在致命性肝损伤。慢性成人 ITP 受试者接受艾曲波帕治疗的临床研究中，观察到血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和间接胆红素升高（参见不良反应）。临床研究表明，与白人相比，接受艾曲波帕治疗的 ITP 患者中，亚洲人种更频繁报告肝胆实验室检查异常，符合药物性肝损伤（DILI）筛选标准的亚洲受试者比例高于白人受试者。这些结果大多为轻度（1-2 级），具有可逆性，并且无提示肝功能损害的显著临床症状。对成人慢性 ITP 患者进行的 3 项安慰剂对照研究中，安慰剂组 1 名患者和艾曲泊帕乙醇胺组的 1 名患者出现 4 级肝功能检查异常。

（2）开始艾曲波帕治疗前，测定血清 ALT、AST 和胆红素水平，剂量调整期间每 2周测定一次，达到稳定剂量后，每月测定一次。艾曲波帕可抑制 UDP 葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）1A1 和有机阴离子转运多肽（OATP）1B1，可由此导致高间接胆红素血症。如果胆红素水平升高，应进行胆红素分类检测。应在 3-5 天内复查并评价血清肝功能检查异常。如果证实肝功能异常，则监测血清肝功能检查指标，直至肝功能指标恢复正常、稳定或者恢复至基线水平。如果肝功能正常患者中的ALT 水平升高≥ 3 x ULN，或治疗前氨基转移酶升高患者中的 ALT 水平升高≥ 3 x基线值（或> 5 x ULN，以较低者为准），并发生以下 ALT 改变情况，则应终止艾曲波帕治疗：

进展性，或

持续≥4 周，或

伴直接胆红素升高，或

伴肝功能损害的临床症状或肝功能失代偿证据

（3）肝病患者应慎用艾曲波帕。有肝功能损害的 ITP 患者应采用较低剂量开始艾曲波帕治疗（参见用法用量）。

二、血栓形成 / 血栓栓塞并发症

（1）血小板计数高于正常范围时，理论上存在血栓形成/血栓栓塞并发症风险。在ITP 患者中开展的艾曲泊帕乙醇胺临床试验显示，血小板计数低和正常时也观察到血栓事件发生。

已知有血栓栓塞风险因素的患者，包括但不限于遗传性（如因子 V Leiden突变）或获得性因素（如 ATIII 缺乏、抗磷脂综合征）、高龄、长期制动、恶性肿瘤、避孕和激素替代治疗、手术/外伤、肥胖及吸烟，应慎用艾曲波帕。为了降低发生血栓/栓塞事件的风险，不应以达到正常血小板计数作为艾曲波帕的用药目标。应严格遵守剂量调整指南维持目标血小板计数。应密切监测血小板计数，并在血小板计数超过目标水平时考虑减少剂量或终止艾曲波帕治疗。

（2）在ITP患者研究中，446 例受试者中有 17 例受试者（3.8%）报告有 21 例血栓形成/血栓栓塞事件（TEE）。TEE 包括：栓塞（包括肺栓塞）、深静脉血栓形成、一过性脑缺血发作、心肌梗死、缺血性脑卒中和疑似迁延型可逆性缺血性神经功能缺陷。中国 ITP 患者中开展的临床研究中艾曲泊帕乙醇胺组发生 1 例深静脉血栓和 1 例大脑梗塞，均为被判断与用药相关的严重不良事件。

（3）艾曲波帕不应用于肝功能损害（Child-Pugh 评分≥5）的 ITP 患者，除非预期获益大于已知的门脉血栓形成的风险。当评估后要对肝功能损害患者应用艾曲波帕治疗时，给药应非常谨慎。

三、停用艾曲波帕后出血

（1）停用艾曲波帕治疗后，大多数患者在 2 周内血小板计数恢复至基线水平，使得出血风险增加，有些情况下可能导致出血。在使用抗凝药物或抗血小板药物时停用艾曲波帕，出血风险增加。

（2）如果停止艾曲波帕治疗，建议按当前的治疗指南重新开始 ITP治疗。其他医疗处理可以包括停止抗凝药物和/或抗血小板药物治疗、拮抗抗凝或血小板支持。

（3）停用艾曲波帕治疗后，必须每周监测一次血小板计数，连续监测 4周。

四、骨髓网硬蛋白形成和骨髓纤维化风险

（1）艾曲波帕可能会增加骨髓中网硬蛋白纤维形成和发展的风险。该风险与艾曲波帕的相关性，与其他血小板生成素（TPO）受体激动剂一样，尚未被确定。

（2）开始艾曲波帕治疗前，应密切检查外周血涂片，明确细胞形态异常的基线水平。确定艾曲波帕治疗的稳定剂量后，应每月一次复查全血细胞计数、白细胞计数和白细胞分类。如果发现不成熟的或发育不良的细胞，应随时复查外周血涂片，看是否有新的形态异常（如，泪滴状红细胞和有核红细胞，不成熟的白细胞）或细胞减少，原来的形态异常情况是否加重。如果患者出现新的形态异常或细胞减少，或者原来的形态异常情况加重，则应停止艾曲波帕治疗，可考虑骨髓活检，包括染色检查纤维化情况。

　　【艾曲波帕特殊人群中的应用】

　　妊娠：可能引起胎儿伤害。纳入妊娠患者在艾曲泊帕妊娠注册。

　　哺乳母亲：应作出决策中断艾曲泊帕或哺乳，考虑艾曲泊帕对母亲的重要性。

　　【贮藏】：30℃以下，儿童不可接触。

　　【有效期】：24个月

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