每日一药之——卡博替尼

卡博替尼（cabozantinib），代号XL184，是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。184的靶点包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶点。目前已获批甲状腺髓样癌和肾癌，而对于肺癌、肝癌、前列腺癌、多种癌症骨转移都有相关临床研究。

甲状腺髓样癌（获批）

2011年10月，美国制药公司Exelixis宣布，卡博替尼在髓样甲状腺癌III期临床实验中和安慰剂相比无进展生存期延长了75%，卡博替尼组中位无进展生存期达11.2个月VS安慰剂组4个月。卡博替尼明显地延长了髓样甲状腺癌患者的无进展生存期。

肾癌（获批）

2016年4月，美国FDA基于卡博替尼 VS 依维莫司临床试验（研究代号METEOR）结果，首次批准卡博替尼用于既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者的二线治疗。

2017年12月，美国FDA基于卡博替尼 VS 舒尼替尼临床试验（研究代号CABOSUN）结果，进一步批准卡博替尼用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗。

1.博替尼 VS 依维莫司METEOR 临床试验是一个 III 期的临床试验，入组标准为既往接受过VEGFR-TKI 治疗并且在 6 个月内出现病情进展的患者。既往VEGFR-TKI治疗包括舒尼替尼（卡博替尼组64％ VS 依维莫司组62％），帕唑帕尼（44％ VS 41％），阿西替尼（16％ VS 17％）和索拉非尼（6％ VS 9％）。658例患者随机分组，一组（330人）接受每日 60 mg卡博替尼口服治疗，另一组（328人）给予每日 10 mg依维莫司口服治疗。两组的中位 PFS 为 7.4个月VS 3.9 个月，客观反应率为 21% VS 5%，中位总生存期为21.4个月 VS 16.5个月。

2卡博替尼 VS 舒尼替尼CABOSUN是一项随机开放的II期试验，纳入157例被确定为中或低风险的晚期RCC患者。患者按1：1随机分配至卡博替尼(60 mg每日)组或舒尼替尼(50 mg每日，4周休息2周)组。主要终点是无进展生存期，次要终点包括总体生存率和客观反应率。结果表明，卡博替尼组和舒尼替尼组的中位PFS为8.6个月 VS 5.3个月，中位OS为26.6个月 VS 21.2个月，客观反映率为20% VS 9%。

卡博替尼组3级或4级不良反应的发生率为68%，舒尼替尼组为65%。卡博替尼组最常见的3-4级不良反应（≥5%）有高血压、腹泻、低钠血症、低磷血症、掌足红肿（PPE）、ALT升高、疲劳、食欲下降、口腔炎、疼痛、低血压和晕厥。因不良事件中止治疗的患者为卡博替尼组21% VS 舒尼替尼组22%。

肺癌相关研究数据

卡博替尼在患者人数最多的肺癌领域有哪些相关研究呢？

1RET基因重排的肺癌这是一项单臂II期临床试验，入组患者每日口服60mg卡博替尼。总体客观有效率28%（25例应答患者中有7例评估为部分应答），中位无进展生存期为7个月。最常出现的三级药物相关不良反应事件为脂肪酶升高（4例，15%），丙氨酸氨基转移酶升高（2例，8％），天冬氨酸转移酶升高（2例，8％），血小板减少（2例，8％），低磷血症（2例，8％）。未出现与药物相关的死亡事件，但在随访期间有16例（62％）患者死亡。 19例（73％）患者因药物相关不良事件减量。

2EGFR野生型经治肺癌该II期临床入组的患者是既往已接受了一或两个治疗方案的EGFR野生型的晚期非鳞非小细胞肺癌，分别入组厄洛替尼、卡博替尼、厄洛替尼＋卡博替尼三个实验组，具体研究结果如下表：

 

 

 

最常见的3或4级不良事件为腹泻（8%VS 8%VS28% ）、高血压（0%VS 25% VS3% ）、疲劳（13%VS15% VS15% ]）、口腔黏膜炎（0%VS10%VS 3% ）以及血栓栓塞事件（0%VS8%VS5%）。卡博替尼组发生1例呼吸衰竭死亡，厄洛替尼联合卡博替尼组发生1例肺炎死亡.

3EGFR-TKI耐药后的肺癌小规模相关研究提示卡博替尼联合特罗凯用于EGFR-TKI治疗失败的肺癌患者有效，这可能与EGFR-TKI耐药患者有可能出现MET扩增有一定的关系。

肝癌二线治疗可能

一项国际多中心的大型三期临床试验（代号CELESTIAL）表明，卡博替尼作为二线治疗药物，可以显著延长肝癌患者的生存期，减轻56%的死亡或者进展风险。

该临床招募760位晚期肝癌患者，其中70%的患者经过一次系统治疗（比如索拉非尼）后进展，30%的患者经过两次系统治疗后进展。470名患者使用卡博替尼治疗，每天60mg，每天一次，237名患者使用安慰剂。两组患者的中位无进展生存期（mPFS）5.2个月VS 1.9个月，中位总生存期为10.2个月 VS 8个月。其中，对于只经过索拉非尼治疗的患者来说，卡博替尼组的中位总生存期高达11.3个月 VS 安慰剂组7.2个月，无进展生存期是5.5月 VS 1.9个月。

卡博替尼组常见3-4级副作用包括：手足综合征（17%），高血压（16%），转氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹泻（10%）。

前列腺癌骨转移有效

2011年5月，芝加哥美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，美国Michigan大学综合癌症中心泌尿科教授报道了卡博替尼用于治疗转移性前列腺癌的临床研究。这项临床试验纳入了171例转移性前列腺癌患者，有超过四分之三的受试者已发生骨转移。研究团队发现，76%的患者在接受治疗后，在骨骼扫描时看到他们的肿瘤部分或全部萎缩，并且超过三分之二的患者已在骨外转移的区域内出现了肿瘤的退行。

多种癌症骨转移有效

一项II期临床试验结果显示，卡博替尼对13种肿瘤中的12种具有抗肿瘤活性，并且骨扫描结果显著改善。卡博替尼单药治疗12周后，肝癌、前列腺癌和卵巢癌患者的疾病稳定率分别可达76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌的疾病控制率分别为45%、45%和40%。在68例骨转移患者中，59例骨转移缩小或消除。包括乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤在内的患者，骨扫描显示转移病灶部分或完全消失，并且在治疗6周后即可得到改善。其中去势耐药性前列腺癌患者效果最为明显，86%的患者表现为完全或部分骨扫描缓解。与此同时，骨疼痛也得到缓解，镇痛药物需求减少，骨重吸收标志物水平下降，贫血患者的血红蛋白持续增加。

卡博替尼最常见的3级或以上不良反应事件为疲劳9%、手足综合征8%和高血压5%，不良事件停药率为12%。

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤有效

2018年5月18日，在美国波士顿举行的2018年度AACE大会上，来自美国德克萨斯州休斯敦MD Anderson 癌症中心的Camilo Jimenez博士指出，刚刚结束的II期试验结果表明：对于无法采用手术切除方式治疗的恶性嗜铬细胞瘤、副神经节瘤，酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼可能有用武之地。嗜铬细胞瘤和副神经节瘤都属于神经内分泌肿瘤，比较罕见，但是由于这类肿瘤没有典型的遗传组织学、分子标记物等特异诊断物质，诊断困难，因此往往待肿瘤发生转移时才被发现。

该研究纳入了14例患者，7例患者存在嗜铬细胞瘤、7例患者有副神经节瘤，其中10例患者有可检测观察的转移病灶，除了仅局限于骨骼转移的患者之外，还有淋巴结、肝脏和肺部等处的转移。卡博替尼初始剂量为60mg/天，根据患者耐受情况减少至20或40mg/天。根据实体肿瘤疗效评估标准（RECIST），10例有可观测病灶的患者中除1例外均获得部分或中等疗效，中位无进展生存期为12.1个月，范围为0.9-37个月，而接受卡博替尼前中位无进展生存期为5个月（范围为0.9-8个月）。

在这些患者中出现比如手足综合征、味觉障碍、黏膜炎、疲劳、体重减轻、高血压和腹泻（1级或2级不良反应）等，有一例出现胰腺酶升高和直肠瘘（3级不良反应），没有观测到4级或5级不良事件发生。

　　【卡博替尼(cabozantinib)适应症】　　

1、肺癌