盘点乳腺癌几种常见的肿瘤分子标志物

 

文章导读

近些年，随着分子生物学的研究发展，肿瘤分子靶向治疗已成为临床肿瘤治疗的热点，临床实践已证实肿瘤分子靶向治疗理论的正确性和可行性。与传统的放、化疗等肿瘤治疗方法相比，肿瘤的分子靶向治疗特异性强，疗效明显、人体对药物的耐受性好，且毒副反应也较小。肿瘤分子靶向治疗中，选择一个有效的分子靶点（分子标志物）非常重要，今天介绍几种常见的肿瘤分子标志物。

HER2

HER2是乳腺癌和胃癌靶向治疗中重要的分子生物标志物。HER2是人表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，该家族成员还包括HER1/EGFR、HER3/和HER4。HER2编码的是跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区三部分组成。

当前FDA批准HER2靶向药物

⑴ Ado-trastuzumab emtansin（T-DM1）：与微管抑制剂结合的HER2靶向抗体药物。

曲妥珠单抗-小分子偶联物（Ado trastuzumab emtansine）是一种靶向HER2的抗体药物偶联物。抗体部分是曲妥珠单抗，小分子部分是细胞毒素DM1，为微管抑制剂。

✦ 针对紫杉烷和曲妥珠单抗新辅助治疗后有残留侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌（EBC）患者。

✦ 既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类单药或联合治疗的，HER2阳性转移性乳腺癌。且必须接受过针对转移性疾病的治疗，或者完成辅助治疗后6个月内疾病复发。

⑵ 拉帕替尼（Lapatinib）：针对HER1/EGFR和HER2的可逆酪氨酸激酶抑制剂。

✦ 联合卡培他滨治疗HER2过表达的晚期或转移性乳腺癌（既往接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗，并且曲妥珠单抗治疗进展）。

✦ 联合来曲唑治疗HR+、HER2过表达的转移性乳腺癌（绝经后患者，适用于内分泌治疗）。

⑶ 来那替尼（Neratinib）：针对HER1/EGFR、HER2和HER4的不可逆酪氨酸激酶抑制剂。

✦ HER2过表达/扩增的早期乳腺癌成人患者在曲妥珠单抗为基础的辅助治疗后的延长辅助治疗。

⑷ 帕妥珠单抗（Pertuzumab）：HER2/neu受体拮抗剂。

✦ 联合曲妥珠单抗和化疗，用于HRE2阳性、局部晚期、炎性乳腺癌或早期乳腺癌（直径大于2cm或淋巴结阳性）的术前新辅助治疗。

✦ 联合曲妥珠单抗+化疗辅助治疗HER2阳性、高复发风险的早期乳腺癌的术后辅助治疗。

✦ 联合曲妥珠单抗和多西他赛，治疗既往未接受过抗HER2治疗和针对转移性疾病的化疗的HER2阳性转移性乳腺癌。

⑸ 曲妥珠单抗（Trastuzumab）：HER2/neu受体拮抗剂。

✦ HER2过表达的乳腺癌。

✦ HER2过表达的转移性胃腺癌和胃食管交界腺癌。

✦ 与透明质酸酶（一种内切糖苷酶）联合用于治疗HER2过度表达的乳腺癌。

✦ 曲妥珠单抗生物类似物:曲妥珠单抗-dkst[16]、曲妥珠单抗-dttb[17]、曲妥珠单抗-qyyp[18]治疗HER2过表达乳腺癌和HER2过表达转移性胃癌或GEJ腺癌；曲妥珠单抗-pkrb[19]治疗HER2过表达乳腺癌。

RAS基因

RAS基因，包括KRAS，NRAS和HRAS，它是目前尚无靶向药物的肿瘤明星基因。RAS基因在不同肿瘤中的突变频率很高，而且还没有针对其突变的靶向药物（联合用药除外）。

RAS基因突变在胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤及NSCLC中比较常见，分别占到了97.7%，52.2%，42.6%及32.2%，其中KRAS突变分别占到了97.7%，44.7%，22.8%及30.9%。KRAS突变如此广泛的存在，也使得针对KRAS基因突变的抑制剂一直在研发中。

KRAS突变

✦ KRAS G12C 突变已被确定为肿瘤发生的致癌驱动因素；

✦ KRAS G12C 突变占所有KRAS突变的12%，但它在肺癌中的比例却非常大；

✦ KRAS G12C 突变在NSCLC中的发生率大约为13%，在结直肠癌和阑尾癌中大约为3%，在其他实体肿瘤中大约为1-3%；

✦ 目前还没有针对这种突变的治疗被批准；

✦ AMG 510是一类新型的小分子，它通过将KRAS G12C 锁定在不活跃的GDP结合状态，从而特异性地、不可逆地抑制KRAS G12C 突变。

KRAS G12C 抑制剂

2019年6月，Amgen（安进）在2019 ASCO大会上口头报告了首个KRAS G12C 抑制剂 AMG 510 的人体Ⅰ期临床研究（NCT03600883）结果：AMG 510对KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效率达到50％。

同时，AMG 510也获得了FDA授予的治疗 KRAS G12C 突变阳性NSCLC和结直肠癌的孤儿药资格。

RET基因

RET基因是个原癌基因，RET负责编码的是一种受体酪氨酸激酶，它是一种跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区三部分组成。受体酪氨酸激酶在正常器官和成年组织类型中起到维护的作用，当RET基因出现点突变或基因重排时，便会驱动肿瘤的发生。

RET抑制剂

目前并没有官方所批准的RET靶向抑制剂，但同时有可抑制RET的其他激酶抑制剂正处于临床试验当中。RET抑制剂大致分为两类：选择性RET抑制剂和非选择性RET抑制剂。

⑴ 选择性RET抑制剂：

LOXO-292：美国FDA授予了 Loxo Oncology 在研药物 LOXO-292 突破性疗法认定，用于治疗：

1、在接受含铂类化疗以及PD-1或PD-L1肿瘤免疫疗法治疗后病情进展、需要全身治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

2、既往接受治疗后病情进展且没有可接受的替代治疗选择、需要系统治疗的RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）患者。

BLU-667：美国FDA授予了 Blueprint Medicines 在研药物 BLU-667 突破性疗法认定，用于系统治疗：

没有其它可替代治疗方案的RET突变甲状腺髓样癌（MTC）的治疗。

⑵ 非选择性RET抑制剂（多靶点抑制剂）：
 

Cabozantinib：卡博替尼；

Vandetanib：凡德他尼。

FGFR

FGFR，即成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor），FGFR（成纤维细胞生长因子受体）家族主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 4种亚型，各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点。是负责细胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路的一部分。FGFR分子改变可导致异常的FGF/FGFR信号，促进细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等，这与广泛的人类恶性肿瘤有关。

FGFR抑制剂

目前，FGFR小分子抑制剂均靶向激酶结构域中的ATP结合位点，大致分为两类：非选择性FGFR抑制剂和选择性FGFR抑制剂。目前的趋势集中在开发被认为具有更好安全性的选择性FGFR抑制剂。

⑴ FDA批准上市的 FGFR 抑制剂：

美国时间2019年4月12日，FDA加速批准 Balversa (Erdafitinib) 用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。成为了首款获批针对转移性膀胱癌的靶向药物。

该批准是基于一项2期临床试验结果，共有87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者入组，基因突变的形式主要是FGFR3点突变，比如R248C, S249C, G370C, Y373C；或者是FGFR2、FGFR3的融合，比如：FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7。结果显示总体有效率为32.2%：

64例FGFR3点突变的患者，ORR为40.6%；18例FGFR3融合突变的患者，ORR为11.1%；6例FGFR2融合突变的患者，ORR为0%。

所以，真正有效的病人是那些FGFR3激活突变（点突变/融合）的患者。

⑵ 其他临床FGFR抑制剂试验情况：

选择性FGFR抑制剂：

• AZD4547

• BLU-554

• BGJ398

• LY2874455

• PRN1371

非选择性FGFR抑制剂（多靶点抑制剂）：

• Dovitinib (TKI258，多韦替尼)

• Cediranib (AZD 2171，西地尼布)

• Brivanib (BMS-58266，布立尼布)

• Nintedanib (BIBF-1120，尼达尼布)

PIK3CA

PI3K全称为Phosphatidylinositol 3-kinase（磷脂酰肌醇3-激酶），其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。PI3K途径中的蛋白质由4个不同的催化亚型组成，分别为：p110α、p110β、p110δ、p110γ。PI3Kα催化亚型（PIK3CA基因编码）对由RAS和RTK介导的PIK3CA突变驱动的肿瘤生长至关重要，与晚期乳腺癌内分泌抵抗密切相关。（PI3Kδ催化亚型主要在血液白细胞中超量表达，与血液系统恶性癌症密切相关）

PI3K抑制剂

2019年5月24日，FDA批准了诺华公司（Novartis）的PI3K抑制剂Piqray（Alpelisib，BYL719）上市，用于与内分泌疗法氟维司群联用，治疗接受过内分泌疗法后疾病进展、携带PIK3CA基因突变、HR+/HER2-晚期或转移性绝经后妇女和男性乳腺癌患者。值得关注的是，这是全球首款获批上市作用于实体肿瘤的PI3K抑制剂！

值得注意的是，Alpelisib不是全球首款PI3K抑制剂，在它之前，FDA已经批了三款PI3K抑制剂，可是都是针对白血病和淋巴瘤等血液循环系统肿瘤（PI3Kδ亚型）。第四款PI3K抑制剂 Alpelisib 才是真正意义上针对实体肿瘤的首款PI3K抑制剂（PI3Kα亚型）。

Alpelisib是针对PI3Kα亚型突变（又称为PIK3CA突变）的特异性PI3K抑制剂。所以，在携带PIK3CA基因突变的乳腺癌患者中，它可以抑制PI3K通路进而抑制细胞的增殖，同时可以恢复内分泌治疗的敏感性。