服用靶向药期间如何预防耐药
发布日期：2020-05-16 浏览次数：
方案一
一代靶向药物作为一线用药
无进展生存期：19.6-23.2个月
众所周知，一代靶向药物有三种，分别是吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，这三种药物在疗效上没有明显差异，毒副作用略微不同。
从吉非替尼的IPASS研究、厄洛替尼的BR.21研究、埃克替尼的ICOGEN研究以及后续的相关研究来看，一代靶向药物对于晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期是处于9.5个月到13.1个月之间的。
当然，这个数据是中位数，也就是说一半以上的患者都可以达到这个时间。
一代药物耐药之后，如果是T790M突变导致的，那下面的选择毫无疑问就是使用三代靶向药物奧希替尼（泰瑞沙）了。根据AURA3研究，这部分患者使用奧希替尼之后的无进展生存期的中位数是10.1个月。
这样加起来，患者一共能够有19.6-23.2个月的无进展生存期。
这个方案，其实是目前我们国家大部分患者都采取的方案，因为耐药是不可避免的，一代用药耐药了，至少还有药可用。从经济角度而言，这也是相对合理的选择。
方案二
二代靶向药物达克替尼作为一线用药
无进展生存期：24.8个月
在2017年美国ASCO年会上，公布了一项三期临床试验结果：在一线治疗晚期EGFR突变的非小细胞肺癌方面，和吉非替尼（易瑞沙）相比，二代靶向药达克替尼将缓解持续时间平均延长了6.5个月，中位无进展生存期达到了14.7个月。
耐药之后的患者，再使用奧希替尼，一共可以获得24.8个月的无进展生存期。
香港中文大学临床肿瘤系主任Tony Mok医生是这项研究的负责人，他认为从无进展生存期的临床试验结果来看，达克替尼是目前效果最好的药物，应该考虑将它作为晚期EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗新选择。
很多人不知道，达克替尼并不是新药，十多年前就已经开始了相关的研究，但它在一线治疗和末线治疗非小细胞肺癌的临床试验都失败了。
达克替尼是一种不可逆的络氨酸酶抑制剂，阻断效果比一代药物更好，可以更长时间地抑制肿瘤细胞生长，但同时因为它的这一化学特性，会对患者带来更强的毒性作用，特别是皮肤和胃肠道。
所以很多专家认为，尽管达克替尼的效果更好，但副作用也更大，患者和医生在使用二代药物时要权衡利弊。
方案三
一代靶向药物和抗血管生成药物作为一线用药
无进展生存期：26.1个月
在这个方案中，联用的药物是一代TKI厄洛替尼和抗血管生成药物贝伐珠单抗，数据来自于NEJ026临床试验，结果显示患者的无进展生存期达到了16个月，同样对于耐药后出现了T790M突变的患者使用奧希替尼，这样患者的无进展生存期一共可以达到26.1个月，超过了方案二，是四种方案中无进展生存期最长的方案。
NEJ026是第一项探索厄洛替尼+贝伐珠单抗作为一线治疗用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者的III期研究，在今年的ASCO上也做了相应的报告，这个研究的结论是：厄洛替尼+贝伐珠单抗的方案可以显著延长患者的无进展生存期，而且耐受性良好，可以作为EGFR突变的非小细胞肺癌患者新的治疗选择。
方案四
三代药物奥希替尼作为一线用药
无进展生存期：18.9个月
非小细胞肺腺癌如果存在EGFR基因突变，一般而言都是选择方案一，但一直有一种争论——如果病人一线使用三代药物，也就是绕过一代药物，会不会更好？
这个假设有个令人纠结的问题：EGFR突变的患者中使用一代靶向药物产生的耐药的突变如果不是T790M，这部分病人就无法因为一线使用获益。
如果我们暂且不纠结这个问题的话，发布在新英格兰医学的一篇研究论文，第一次展示了对于EGFR阳性的肺癌患者，直接使用三代药物与直接使用一代药物的III期临床对比数据。
研究入组了556名肺癌患者，这些患者之前没有接受过治疗，而且都有EGFR基因的常见突变，即EGFR基因的19外显子缺失突变，或者21号外显子的L858R点突变。
研究数据表明，一线使用奧希替尼治疗的病人无进展生存期显著优于吉非替尼或厄洛替尼，无进展生存时间是18.9个月，而使用吉非替尼或厄洛替尼的无进展生存时间为10.2个月，相差了近一倍。
按照这个结果，如果患者使用方案一，其实和直接使用三代靶向药物的无进展生存期是差不多的。当然很多医生和患者还是更倾向于按照一代药物耐药后再用三代药物的顺序，因为多一种药物就多一种选择。每个患者先使用一代药物后，因为产生耐药的时间不同；但耐药之后还有三代药物，心里更踏实，从经济角度而言也更容易接受。
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