帕博利珠单抗在晚期胃癌一线免疫治疗领域开展了多项临床研究：其中，KEYNOTE-059研究2队列2显示：帕博利珠单抗联合顺铂+5-FU/卡培他滨一线治疗晚期胃癌的ORR为60%，PD-L1阳性表达和阴性表达的ORR分别为68.8%和38%，在晚期胃癌一线治疗中取得了令人鼓舞的成绩，基于此，开展了进一步探究帕博利珠单抗联合化疗方案可行性的KEYNOTE-062研究。近日，该研究结果发表于顶级期刊JAMA杂志上，遗憾的是，研究并未达到预期结果。

研究结果令人失望，但MSI-H型患者仍是主要受益人群

KEYNOTE-062是一项III期、随机对照研究，共纳入763名晚期胃/为食管结合部腺癌（G/GEJ）患者，随机1:1:1分组至K药单药组或K药联合化疗组或化疗组。研究主要观察终点为PD-L1 CPS≥1、≥10的患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。

研究结果显示：

1、OS数据

K药单药 vs 化疗：对于PD-L1 CPS≥1的患者，K药非劣效于化疗，两组OS分别为10.6和11.1个月，HR为0.91（99.2%CI 0.69-1.18）；对于PD-L1 CPS≥10的患者，K药相比化疗能够带来有临床意义的OS改善，两组中位OS分别为17.4 和10.8 个月，HR为0.69（95%CI0.49-0.97）。

K+化疗 vs 化疗：K+化疗组相比化疗组对OS的改善没有明显优势。在CPS≥1患者中，两组的中位OS 分别为12.5 和 11.1 个月， HR为 0.85（95% CI 0.70~1.03 ）；在CPS≥10患者中，两组中位OS分别为12.3 和10.8个月，HR为0.85（95% CI 0.62-1.17）。

2、PFS数据

K药单药 vs 化疗：在CPS≥1的患者中，K药单药组和化疗组的中位PFS分别为2.0和6.4个月，HR为1.66（1.37~2.01）；在CPS≥10的患者中，K药单药组和化疗组的中位PFS分别为2.9和 6.1个月，HR为1.10（0.79~1.51）。

K+化疗 vs 化疗：在CPS≥1的患者中，两组中位PFS分别为6.9个月和6.4个月， HR 为0.84（0.70~1.02）；在CPS≥10的患者中，两组中位PFS分别为5.7个月和6.1个月，HR为 0.73（0.53~1.00）。

 

3、ORR数据

K药单药 vs 化疗：在CPS≥1的患者中，K药组和化疗组的ORR分别为14.8% 和37.2%，中位DOR分别为13.7和6.8个月；在CPS≥10的患者中，两组ORR分别为25.0%和37.8%，中位DOR分别为19.3和6.8个月。

K+化疗 vs 化疗：在CPS≥1的患者中，K药+化疗组和化疗组的ORR分别为48.6% 和37.2%，中位DOR分别为6.8和6.8个月；在CPS≥10的患者中，两组的ORR分别为52.5%和37.8%，中位DOR分别为8.3和6.8个月。

 

4、安全性

在CPS≥1的所有患者人群中，K药组的安全性显著优于化疗组，3~4级AE发生率分别为16.9%和69.3%。K药单药相比化疗能够明显降低毒性反应，提高治疗安全性；K药+化疗组和化疗组的3-4级AE发生率分别为71% 和68%，两组毒性反应相当。

 

5、亚组分析

针对PD-L1CPS≥1的MSI-H患者的探索性分析显示，K药组中位OS暂未达到，化疗组的中位OS为8.5个月；与化疗组相比，K药+化疗的中位OS也显著延长（NR；95%CI，3.6-NR，HR为0.37，95%CI，0.14-0.97)。在PD-L1 CPS≥10的MSI-H患者中同样观察到这一OS获益趋势。

亚组分析提示，在MSI-H晚期胃癌一线治疗的人群中，无论CPS≥1或CPS≥10，K药组较化疗组患者均具有更加明显的OS受益，且在此人群中，几乎没有生存曲线的交叉现象，充分证明MSI-H患者是胃癌免疫治疗的优势人群。

综上所述，在PD-L1阳性联合分数（CPS）≥1的意向性治疗（ITT）人群中，帕博利珠单抗（以下简称K药）单药治疗的总生存期（OS）不劣于化疗，达到主要终点。然而，K药联合化疗组的OS（CPS≥1或CPS≥10）和PFS（CPS≥1）不优于化疗组。虽然KEYNOTE 062研究结果令人失望，但相信研究者们会从中探寻失败的原因，不断向成功靠近。

参考文献：

Kohei Shitara,Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial