mobocertinib（TAK-788）为携带EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者带来突破性的治疗获益
发布日期：2021-04-14 浏览次数：
mobocertinib（TAK-788）
2020年10月15日，上海-武田中国宣布，其在研创新药物Mobocertinib（TAK-788）被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准纳入“突破性治疗药物品种”，用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。针对这种特殊类型的NSCLC，目前全球还没有获批的治疗方案。
自2020年7月国家药品监督管理局发布《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》[1]后，武田中国于通道开放的首日即提交了Mobocertinib的突破性治疗申请，此次纳入“突破性治疗药物”将有望加速Mobocertinib在中国的研发和审批速度，助力药物更早地惠及中国患者。Mobocertinib是首个在中国获得“突破性治疗药物品种”认定的来自外资企业的创新药物。
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，据世界卫生组织（WHO）统计，全球每年新增约180万肺癌病例，其中NSCLC约占85%左右[2,3]。EGFR 20号外显子插入突变是非小细胞肺癌的一种罕见突变，约占所有NSCLC的2.1%[4,5]。在中国，EGFR 20号外显子插入突变发生率约占所有NSCLC的2.3%[6,7]。目前，全球范围内尚未批准任何针对EGFR 20号外显子靶点的治疗药物，同时，现有的EGFR-TKI、化疗和免疫疗法对于携带EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者临床获益有限，患者饱受疾病困扰，具有迫切的临床治疗需求。
Mobocertinib是武田研发的一种选择性靶向作用于EGFR和人表皮生长因子受体2（HER2）20号外显子插入突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），也是武田首个实现中国参与全球同步开发的药物，预测将能够为携带EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC患者带来突破性的治疗获益。
一项针对Mobocertinib开展的1/2期临床试验（AP32788-15-101）的初步疗效和安全性数据显示，在难治性EGFR20号外显子插入突变的NSCLC患者中，经Mobocertinib治疗后，中位无进展生存期（mPFS）可达7.3个月，客观缓解率（ORR）为43%，同时安全性可控[8]。2019年12月，Mobocertinib已获得美国食品与药品监督管理局（FDA）孤儿药资格认定，并于2020年4月获得FDA突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation）。
2021年01月29日/生物谷BIOON/--武田制药（Takeda）近日在由国际肺癌研究协会主办的2020年第21届世界肺癌大会（WCLC）线上会议上以口头报告形式公布了口服靶向抗癌药mobocertinib（TAK-788）治疗肺癌1/2期临床试验的最新数据。该研究在先前接受过铂类药物治疗病情进展、携带表皮生长因子受体（EGFR）第20号外显子插入突变（EGFR Exon20 insertion+）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展。
目前，这类患者还没有批准的靶向疗法，当前的治疗方案提供的益处有限。mobocertinib是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在选择性靶向EGFR和人EGFR 2（HER2）第20号外显子插入突变。特别值得一提的是，在美国和中国，mobocertinib均被授予了治疗EGFR外显子20插入突变NSCLC的突破性药物资格。
此次会上公布的结果显示，mobocertinib治疗显示出临床意义的抗肿瘤疗效：（1）研究调查员评估确认的客观缓解率（ORR）为35%(40/114；95%CI:26-45)，经独立审查委员会（IRC）评估确认的ORR为28%(32/114；95%CI:20-37)。（2）mobocertinib治疗显示出持久缓解，IRC评估的中位缓解持续时间（DOR）为17.5个月(95%CI:7.4-20.3)。（3）IRC评估确认的中位无进展生存期（PFS）为7.3个月(95%CI:5.5-9.2)、疾病控制率（DCR）为78%(89/114；95%CI:69-85)。
研究中，观察到的安全状况是可控的。5月数据截止时，铂类药物预处理患者最常见的治疗相关不良事件（TRAE；≥20%）为腹泻（90%）、皮疹（45%）、甲沟炎（34%）、恶心（32%）、食欲减退（32%）、皮肤干燥（30%）和呕吐（30%）。级别≥3级TRAE（≥5%）包括腹泻（21%）。19名患者（17%）因不良事件停药，最常见的是腹泻（4%）和恶心（4%）。11月数据截止的安全状况与5月数据截止的安全状况一致。
丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）Pasi a.Janne医学博士评价称：“研究结果显示，在EGFR外显子20插入+mNSCLC患者中，mobocertinib表现出有临床意义的缓解率和显著的缓解持续时间。这些数据非常令人鼓舞，并为mobocertinib作为EGFR外显子20插入+mNSCLC患者的潜在口服疗法提供了进一步的证据，这些患者急需靶向治疗方案。”
mobocertinib化学结构式（图片来源：medchemexpress.cn）
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占肺癌病例的85%。EGFR第20号外显子插入突变患者仅占NSCLC患者的1-2%，预后比其他EGFR突变更差，目前还没有针对第20外显子突变的治疗方法，当前可用的EGFR-TKI和化疗对这类患者的益处有限。
mobocertinib是一种强效的小分子酪氨酸激酶抑制剂专为选择性靶向EGFR和HER2第20号外显子插入突变而设计。2019年，美国FDA授予了mobocertinib孤儿药资格（ODD），用于治疗HER2突变或EGFR突变（包括第20号外显子插入突变）的肺癌患者。2020年4月，美国FDA授予了mobocertinib突破性药物资格，用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、携带表皮生长因子受体（EGFR）第20号外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2020年10月，mobocertinib获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）授予了用于相同适应症的突破性药物资格（BTD）。

amivantamab
2020年12月，强生向美国FDA和欧盟提交了单抗药物amivantamab（JNJ-61186372，JNJ-6372）的上市申请，用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因第20号外显子有插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
值得一提的是，这标志着欧盟和美国针对携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者治疗提交的首个监管申请文件。如果获得批准，amivantamab将成为第一款专门靶向EGFR外显子20插入突变NSCLC的疗法。
amivantamab是一种在研的全人EGFR-间质表皮转化因子（MET）双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，靶向携带激活和耐药EGFR及MET突变及扩增的肿瘤。amivantamab的生产和开发遵循了杨森生物科技公司与Genmab签订的使用DuoBody技术平台的许可协议。
amivantamab的监管申请基于I期CHRYSALIS研究（NCT02609776）的结果。数据显示，在携带EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC患者中，amivantamab治疗显示出持久的缓解：（1）在所有可评估患者中，总缓解率（ORR）为36%、中位缓解持续时间（DOR）为10个月、临床受益率（≥部分缓解[PR]+疾病稳定≥12周）为67%；（2）在先前接受含铂化疗的可评估患者中，ORR为41%、中位DOR为7个月、临床受益率为72%。
基于CHRYSALIS研究的ORR和DOR数据，2020年3月，美国FDA授予amivantamab突破性药物资格（BTD），用于治疗接受含铂化疗后病情进展、EGFR第20号外显子有插入突变的转移性NSCLC患者
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