在两款“明星药”RET抑制剂塞尔帕替尼（Selpercatinib，BLU-667）和普雷西替尼（Pralsetinib，BLU-667）问世之后，RET突变的非小细胞肺癌和甲状腺癌等患者终于迎来了治疗的“春天”，有了疗效更加出色的靶向治疗选择。

但随之而来的，是以这两款第一代RET抑制剂为代表的靶向药物耐药的“困境”。与EGFR、ALK等靶点相比，RET这一靶点尚未有针对耐药突变的药物，患者的治疗通常会在经历一段时间的“顺利”之后，再次落入“难关”。

根据4月5日，转折点公司公布的初期临床试验数据，一款最新研发的第二代RET抑制剂TPX-0046，对于已经接受过第一代RET抑制剂治疗的患者，同样展现出了出色的治疗潜力！

RET抑制剂耐药患者，病灶仍可消退44%！

SWORD试验是一项主要用于验证TPX-0046治疗RET突变患者安全性及疗效的试验项目。目前已经入组的21例患者中，包括10例非小细胞肺癌患者和11例甲状腺髓样癌患者。

其中，5例患者（非小细胞肺癌3例、甲状腺髓样癌2例）未曾接受过RET抑制剂治疗，但曾经接受过铂类化疗或免疫治疗；16例患者（非小细胞肺癌7例、甲状腺髓样癌9例）曾经接受过前线RET抑制剂治疗。

在16例接受过RET抑制剂治疗的患者中，9例患者接受过超过1种RET抑制剂方案；在全部患者中，共10例患者接受过3种或以上数量的前线治疗。

共14例患者的病灶可评估，目前已经公开的初期临床试验结果显示：

在5例未接受过RET抑制剂治疗的患者中，4例患者的肿瘤消退比例分别为42%、37%、23%和3%；2例达到了部分缓解标准（消退比例≥30%）的患者，缓解持续时间分别超过了5.6个月和5.8个月。

而在9例曾经接受过的RET抑制剂治疗的患者中，3例患者的病灶消退比例分别达到了44%、27%和17%；3例患者均在继续接受治疗。

整体来说，在这14例病灶可评估的患者中7例患者仍在接受治疗，治疗持续时间从5.1周到51周以上不等。

疗效令人鼓舞，耐药患者治疗初见曙光！

“有药可用”之后，患者们自然会考虑“能用多久”这个问题。塞尔帕替尼和普雷西替尼两款药物的缓解持续时间都不错，但仍然有相当多的患者，在用药之后或长或短的一段时间内，发生了耐药突变。

根据目前的研究证据，RET抑制剂最常见的耐药突变，即关守突变（Gatekeeper，如T790M之于EGFR）V804L，此外还有SFM G810A/S等。目前已有的两款药物对这些耐药突变类型的治疗效果并不够理想。

TPX-0046来自转折点公司，这家著名的药物研发公司也同样是第二代NTRK/ROS1抑制剂Repotrectinib（TPX-0005）的创造者，研发经验非常丰富，成果累累。