每日一药之——奥希替尼

通用名称：甲磺酸奥希替尼片

商品名称：泰瑞沙/TAGRISSO

英文名称：Osimertinib Mesylate Tablets

 

 

适应症

本品适用于：

具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。

适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。[3]

规格

(1)40mg； (2) 80mg（按 C28H33N7O2计）[1]

10片/盒；30片/盒[5][3]

用法用量

本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。

在使用本品治疗局部晚期或转移性 NSCLC 前，首先需要明确 EGFR T790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在 EGFR T790M 突变方可使用本品治疗

剂量

本品的推荐剂量为每日 80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

如果漏服本品 1 次，则应补服本品，除非下次服药时间在 12 小时以内。

本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。[3]

剂量调整

根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至 40mg，每日 1 次。

出现不良事件（AE）和毒性后的减量原则请见表 1[6]

泰瑞沙的剂量调整

靶器官 

不良事件 a 

剂量调整

肺 

间质性肺病/非感染性肺炎 

永久停用本品

心脏 

至少两次单独的心电图检测提示QTc间期大于500ms 

暂停使用本品，直至 QTc 间期小于 481ms或恢复到基线水平（如基线值大于或等于481ms）

采用 40mg剂量重新开始[4]

QTc间期延长，并出现严重心律失常的症状或体征 

永久停用本品

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a 注：根据美国《国家癌症研究院(NCI)不良事件通用术语标准》（CTCAE）第 4.0 版对临床不良事件的强度进行了分级。[4]

QTc：通过心率校正的 QT 间期[4]

特殊人群

无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整（见【药代动力学】）。[6]

肝功能损害

基于临床研究结果，肝功能损害Child Pugh A级或Child Pugh B级患者无需进行剂量调整。同样，肝功能损害（总胆红素<正常值上限（ULN）且谷草转氨酶（AST）达1至1.5倍ULN；或总胆红素达1至1.5倍ULN，AST不限）或（总胆红素达1.5至3倍ULN，AST不限）患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用本品。[4]

重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议重度肝功能损害患者使用本品（见【药代动力学】）。[4]

肾功能损害

尚未开展过特别用于评价肾功能损害对本品药代动力学影响的临床研究。轻中度或重度肾功能损害患者使用本品时无需进行剂量调整。终末期肾病（经Cockcroft 和 Gault 方程计算的肌酐清除率（CLcr）<15mL/min）或正在接受透析的患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用本品（见【药代动力学】）。[6]

给药方法

本品为口服使用。本品应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。

如果患者无法吞咽药物，则可将药片溶于 50mL 不含碳酸盐的水中。应将药片投入水中，无需压碎，直接搅拌至分散后迅速吞服。随后应再加入半杯水，以保证杯内无残留，随后迅速饮用。不应添加其它液体。[3]

需要经胃管喂饲时，可采用和上述相同的方式进行处理，只是最初溶解药物时用水 15mL，后续残余物冲洗时用水 15mL。这 30mL液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲，同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后30 分钟内服用[3]

禁忌

对活性成分或任何辅料过敏。

本品不得与圣约翰草一起服用（见【药物相互作用】）。[7]

特定药物不良反应的描述

间质性肺病(ILD)

在 FLAURA 和 AURA 的系列研究中，接受本品治疗的 1142 例患者中，出现间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎的患者有 3.9%（1.5% ≥ CTCAE 3 级，包括 0.4%报告死亡）[7]

QTc 间期延长

在 FLAURA 和 AURA 系列研究中接受本品 80mg 治疗的 1142 名患者中，0.9%的患者（n=10）发生 QTc 间期延长，并超过了 500ms，有 3.6%的患者（n=41）的QTc 间期较基线值延长了 60ms 以上。对本品进行的一项药代动力学/药效学分析预测，QTc 间期延长的发生率会出现浓度依赖性增加。在 FLAURA 和 AURA 系列研究期间无 QTc 相关心律失常报告（见【注意事项】）。[7]

对胃肠道的影响

在 FLAURA 和 AURA 系列研究中， 49%的患者报告腹泻，其中 39%为 1 级，8.0%为 2 级，1.2%为 3 级；没有 4 级或 5 级事件的报告。0.2%的患者需要降低剂量，1.4%的患者中断用药。导致研究中止的事件有 1 件（0.1%）。在 FLAURA 和AURA3 中，中位发生时间分别为 19 天和 22 天，2 级事件的中位持续时间分别为19 天和 6 天。[7]

血液学事件

在接受本品治疗的患者中观察到白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板的中位实验室计数早期减少，其后随时间变化保持稳定并保持在正常值下限以上。 报告了白细胞减少症、淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少症的不良事件，其中大部分的严重程度为轻度或中度并且未导致剂量中断。[7]

心肌收缩力改变

在本品临床研究中的所有患者（N=1142），具有基线和至少 1 次随访的 LVEF评估的患者中 3.9%(35/908)发生左心室射血分数（LVEF）下降≥10%，且下降至<50%。[7]

老年患者

在 FLAURA 和 AURA 系列研究中（N=1142）， 有 43%的年龄达 65 周岁或以上， 13%年龄在 75 周岁或以上。和年龄较轻的受试者（<65 岁）相比，年龄≥65 岁的受试者出现导致研究药物剂量调整（暂停用药或减量）的不良反应的人数更多（13.4% vs. 7.6%）。报道的不良反应类型两者类似，与年龄无关。这两类患者和年龄较轻的患者相比，老年患者出现的 3 级或以上的不良反应更多（13.4% vs.9.3%）。总体来看，此类受试者和年轻受试者之间的有效性并无差异。在对AURA II 期研究的分析中，观察到的安全性和有效性结果也保持了一致性。[7]

可疑不良反应的报告

药品获得批准后，报告可疑不良反应非常重要，以保证对产品的风险-获益平衡进行持续的监测。[7]

注意事项

QTc 间期延长

在服用本品的患者中出现过 QTc间期延长。QTc间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。FLAURA 或 AURA 系列研究期间无心律失常事件报告（见【不良反应】）。通过静息心电图（ECG）检测，这两项研究排除了心脏节律或传导方面出现临床显著性异常的患者（如 QTc 间期>470ms）（见【不良反应】）。如果可能，患有先天性长 QT 间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长 QTc 间期的药物的患者应考虑定期接受心电图（ECG）和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示 QTc 间期>500ms 的患者应暂时停用本品，直至 QTc 间期<481ms 或恢复至基线水平（如基线 QTc 间期≥481ms），此时可恢复用药，但应按表 1 进行减量。合并出现 QTc 间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征。[7]

心肌收缩力改变

在本品临床研究中，具有基线和至少 1 次随访的 LVEF 评估的接受奥希替尼治疗的患者中 3.9%（35/908）发生左心室射血分数（LVEF）下降≥10%，且下降至<50%。根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与本品有因果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响 LVEF 情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定 LVEF 功能。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括 LVEF 功能测定。[7]

角膜炎

在 FLAURA 和 AURA 系列研究中，接受本品治疗的 1142 例患者中，有 0.7%(8例)报告角膜炎。若患者出现角膜炎急性发作或恶化体征和症状，如眼部炎症、流泪、畏光、视物模糊、眼痛和/或红眼，应及时转诊至眼科专家处（见【用法用量】表 1）。[7]

对驾驶及操纵机器能力的影响

本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微[7]

孕妇及哺乳期妇女用药

男女性避孕

育龄期女性服用本品期间应避免妊娠。此类患者在完成本品治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4个月。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。[7]

妊娠

目前还没有妊娠女性使用本品的数据，或数据非常有限。动物研究提示本品具有生殖毒性（致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡，见【药理毒理】）。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用本品治疗，否则妊娠期间不得使用本品。[7]

哺乳

目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外，目前也没有充分的信息表明本品或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔体内检出了本品及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响（见【药理毒理】）。因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用本品治疗期间应停止哺乳。[7]

生育能力

目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提示，本品对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力（见【药理毒理】)[7]

儿童用药

年龄小于 18 周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。

老年用药

在包含 FLAURA（n=279）、AURA3（n=279）、AURAex （n=201）、AURA2（n=210）和 AURA1（n=173）的 1142例患者中 43%为 65岁或 65岁以上。基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。

探索性分析显示，与小于 65 岁的患者相比，在 65 岁和 65 岁以上患者中 3 级和 4 级不良反应的发生率较高（13.4%versus.9.3%），因不良反应剂量调整更频繁（13.4% versus 7.6%）。[4]

药物相互作用

药代动力学相互作用

强效 CYP3A4 诱导剂可导致本品的暴露量下降。本品可能增加 BCRP 和 P-糖蛋白（P-gp）底物的暴露量。

可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质

体外研究证实，本品主要通过 CYP3A4 和 CYP3A5 进行 I 期代谢。在临床药代动力学研究中，与 200mg 每日两次伊曲康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂）合并给药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响（曲线下面积（AUC）增加 24%，Cmax下降了 20%）。因此，CYP3A4 抑制剂不太可能对本品的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对本品有催化作用的酶类。

可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质

在临床药代动力学研究中，合并服用利福平（600mg 每日 1 次，共 21 天）会使本品的稳态 AUC 下降 78%。同样，代谢产物 AZ5104 的暴露量也有所下降，其AUC 和 Cmax分别下降了 82%和 78%。建议应避免同时使用本品和 CYP3A4 的强诱导剂（如苯妥英、利福平和卡马西平）。CYP3A4 的中度诱导剂（如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼）也可降低本品的暴露量，因此应该慎用，如有可能也应避免使用。本品禁止与圣约翰草合并使用（见【禁忌】）。[7]

抑酸药物对奥希替尼的影响

在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对本品的暴露量产生临床相关性影响。本品可与改变胃内 pH 值的药物合并使用，无需任何限制。

服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质

根据体外研究的结果，本品是 BCRP 转运蛋白的一种竞争性抑制剂。在临床PK 研究中，本品与瑞舒伐他汀（一种敏感的 BCRP 底物）合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了35%和72%。服用本品时，如果患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄的药物，则应对其进行严密监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化（见【药代动力学】）。[7]

在临床 PK 研究中，本品与辛伐他汀（一种敏感的 CYP3A4 底物）合并使用后，后者的 AUC 和 Cmax 分别增加了 9%和 23%。该变化很小，因此不太可能具有临床意义。本品不太可能与 CYP3A4 的底物发生 PK 方面的相互作用。除 CYP3A4 外，我们未对受孕烷 X受体（PXR）调控的其它酶的相互作用进行过研究。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。[7]

在临床 PK 研究中，本品与非索非那定（PXR/P-gp 底物）合用时，单次给药后非索非那定的 AUC 和 Cmax分别增加 56% [90% 置信区间（CI） 35，79]和 76%（90%CI 49，108），稳态时分别增加 27% （90% CI 11，46）和 25%（90% CI 6，48）。服用本品时，如果患者合并服用了依赖 P-gp 进行处置且治疗指数较窄的药物（如：地高辛、达比加群、阿利吉仑等），则应对其进行密切监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化（见【药代动力学】）。[7]

药物过量

在本品临床研究期间，有少部分患者每日服用剂量曾达到 240mg，但并未出现剂量限制毒性。在这些研究中，接受每日 160mg 和 240mg 的剂量本品的患者其典型的 EGFR-TKI导致的 AE（主要为腹泻和皮疹）的发生频率和严重程度较 80mg剂量组出现了增加。但是在人体意外过量服药方面的经验还较为有限。其中的所有病例均为孤立的偶发事件，患者错误地加服了 1 次药物，并未出现临床后果。本品过量后，尚没有特殊的治疗。如果怀疑药物过量，则应暂停用药，并进行对症治疗。[7]

有效期

36个月[3]

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