百时美施贵宝（BMS）近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准抗PD-1疗法Opdivo（欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗）一个新的适应症，用于治疗先前接受以氟嘧啶和铂为基础的联合化疗后病情进展的不可切除性、晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）成人患者。

Opdivo是欧盟批准用于治疗胃食管癌症的第一个免疫疗法。除了欧盟之外，Opdivo已经在美国和日本等5个国家获批，用于不可切除性、晚期、复发或转移性ESCC患者的二线治疗。

特别值得一提的是，Opdivo是被批准用于上述ESCC患者群体、无论PD-L1表达水平如何的第一个肿瘤免疫疗法。临床数据显示，与化疗相比，Opdivo显著延长了总生存期，且该益处不依赖于PD-L1表达状态。晚期ESCC患者预后很差，治疗选择非常有限。Opdivo将为ESCC患者提供一个重要的二线治疗选择，延长生存期的同时提高生活质量。

此次批准，基于III期ATTRACTION-3（ONO-4538-24/CA209-473；NCT02569242）研究的结果。数据显示，Opdivo与紫杉烷化疗（研究员选择的多西紫杉醇或紫杉醇）相比显示出更优的总生存期（OS）结果（HR=0.77；95%CI:0.62-0.96；p=0.0189）。紫杉烷化疗组的中位OS为8.4个月（95%CI:7.2-9.9），而Opdivo治疗组的中位OS达到了10.9个月（95%CI:9.2-13.3），无论PD-L1表达水平如何。

百时美施贵宝胃肠道肿瘤开发主管Ian M.Waxman医学博士表示：“今天欧盟委员会的批准，标志着食管鳞状细胞癌治疗方面一个极其重要的里程碑，因为这是欧盟首次批准一种免疫疗法用于治疗这类患者。我们为在推进消化道癌症患者的治疗选择方面所做的工作感到自豪。我们期待着与欧洲利益相关者合作，将Opdivo带给更多可能受益的、符合资格的患者。”

 

ATTRACTION-3是一项多中心、随机、开放标签、全球性研究，在对一线氟嘧啶和铂类药物的联合疗法难治或不耐受的不可切除性晚期或复发性ESCC患者中开展，评估了Opdivo相对于化疗（多西紫杉醇或紫杉醇）的疗效和安全性。患者入组主要发生在亚洲，2个治疗组中高达96%的患者来自亚洲。研究中，患者接受治疗直至疾病恶化或不可接受的毒性。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点包括调查员评估的总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。该研究由百时美施贵宝的Opdivo合作伙伴小野制药（Ono Pharma）赞助。

结果显示，研究达到了OS主要终点：与化疗组相比，Opdivo治疗组OS显示出统计学意义的显著改善、死亡风险降低23%（HR=0.77，95%CI:0.62-0.96，p=0.0189）、中位OS延长2.5个月（10.9个月[95%CI:9.2-13.3] vs 8.4个月[95%CI:7.2-9.9]）。Opdivo治疗组12个月和18个月生存率（OS率）分别为47%（95%CI:40-54）和31%（95%CI:24-37）、化疗组分别为34%（95%CI:28-41）和21%（95%CI:15-27）。无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均观察到Opdivo对生存益处。对患者报告结果的探索性分析显示，与化疗相比，接受Opdivo治疗的患者生活质量取得显著的整体改善。

ORR方面，Opdivo治疗组和化疗组分别为19%（95%CI:14-26）和22%（95%CI:15-29）。然而，该研究显示，与化疗相比，Opdivo大幅延长了中位缓解持续时间（DOR：6.9个月[95%CI:5.4-11.1] vs 3.9个月[95%CI:2.8-4.2]）。在数据截止时，Opdivo治疗组有7例患者仍保持缓解，化疗组为2例。无进展生存期（PFS）方面，Opdivo治疗组和化疗组之间无显著差异（HR=1.08[95%CI:0.87-1.34]）。

该研究中，Opdivo的安全性与先前在ESCC和其他实体瘤中开展的研究报告的一致。与化疗相比，Opdivo治疗相关不良事件（TRAE）较少，Opdivo治疗患者中任何级别TREA发生率为60%，化疗患者中为95%。Opdivo治疗组与化疗组相比3级或4级TREA发生率较低（18% vs 63%），2个组经历TREA导致停药的患者比例相同（均9%）。

食道癌是世界上第七大常见癌症，也是第六大癌症死亡原因。诊断为转移性疾病的患者的五年相对生存率为8%或更低。食管癌最常见的两种类型是鳞状细胞癌和腺癌，约占所有食管癌的90%和10%。

据估计，每年有57.2万例新病例被确诊，大约50万人死于食管癌。大多数病例确诊时已是晚期疾病，应影响患者的日常生活，包括饮食能力。亚洲食管癌患病率最高，每年确诊44.4万例，占全世界食管癌病例的80%。

值得一提的是，2019年7月底，默沙东PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）获美国FDA批准，治疗PD-L1阳性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，具体为：经一款FDA已批准的检测方法确定肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥10）、接受一种或多种系统疗法后疾病进展的复发性、局部晚期或转移性ESCC患者。Keytruda是第一个被批准用于治疗复发性局部晚期或转移性ESCC（肿瘤表达PD-L1，CPS≥10）患者的抗PD-1疗法。

该批准基于2项临床研究KEYNOTE-181（NCT02564263）和KEYNOTE-180（NCT02559687）的数据。来自KEYNOTE-181研究的数据显示，在ESCC肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的患者中，与化疗患者相比，Keytruda治疗患者OS表现出改善（中位OS：10.3个月[95%CI:7.0-13.5] vs 6.7个月[95%CI:4.8-8.6]；HR=0.64[95%CI:0.46-0.90]）。来自KEYNOTE-180研究的数据显示，35例肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的ESCC患者中，ORR为20%（95%CI:8.0,37.0）。在病情缓解的7例患者中，DOR范围从4.2个月至25.1+个月，71%患者（5例）DOR≥6个月、57%患者（3例）DOR≥12个月。