来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心和BridgeBio Pharma，Inc.附属公司Navire Pharma，Inc.的新的临床前研究发现，新型SHP2抑制剂IACS-13909能够克服非小细胞肺癌的多种治疗耐药机制（NSCLC），提示了一种可能的新方法来治疗已对靶向EGFR抑制剂奥西替尼产生抗药性的癌症。
数据在今天发表癌症研究，美国癌症研究协会的杂志。
该研究的资深作者，Nancy Kohl博士说：“酪氨酸激酶抑制剂，如奥西替尼，起初似乎可以有效地抑制肿瘤的生长，但是当患者仍在接受治疗时，可能会产生多种耐药机制。这项研究表明，IACS-13909抑制多种信号通路下游蛋白的能力是克服这些常见的肿瘤耐药机制的有前途的方法。”
药物作用机制
Osimertinib是一种靶向EGFR抑制剂，被用作治疗具有特定EGFR突变的NSCLC患者的一线选择。但是，NSLC经常会随着时间的推移而发展出奥西替尼耐药性，这可能是通过阻止药物活性的EGFR突变引起的，或者是通过激活了补偿性信号通路。
SHP2是一种在这些途径下游起作用的蛋白质，并且它是MAPK信号传导途径的完全激活所必需的，MAPK信号传导途径已知可促进肿瘤的生长，增殖和存活。
首席作者Yuting Sun博士说：“我们的发现表明，对于携带多种活化激酶作为致癌驱动因子的肺癌，IACS-13909能够在体外抑制肿瘤细胞增殖并在体内引起肿瘤消退。”这些数据表明，靶向SHP2可以为克服通过多种机制发生的奥西替尼耐药性提供可行的策略。
药效显著
当IACS-13909用作单一药物并与osimertinib体内联合使用时，这些结果是一致的。体外联合治疗在对奥西替尼敏感的肿瘤中导致延长的，更持久的反应，并在奥西替尼耐药模型中刺激肿瘤消退。
Navire母公司BridgeBio肿瘤学首席科学官Eli Wallace表示：“通过与MD Anderson的Therapeutics Discovery团队的合作，我们继续发现SHP2在激活与癌症发作和生长相关的多种不同途径中的关键作用。这项研究进一步支持了Navire成立的理由-为有需要的患者开发针对目标药物的新颖SHP2见解。我们期待着今年晚些时候将SHP2抑制剂引入临床。”
预计临床
IACS-13909是由Navire和MD Anderson的Therapeutics Discovery部门合作开发的有效且选择性的变构SHP2（含Src同源2域的磷酸酶）抑制剂。基于这些数据，Navire计划在2020年底之前在包括MD Anderson在内的多个美国地点开展SHP2抑制剂的临床研究。
