【前言】
近年来，免疫治疗在肺癌治疗中发挥了越来越重要的作用。除免疫检查点抑制剂外，靶向免疫微环境的药物也越来越受到重视。目前瑞士诺华公司的新药白细胞介素-1β（IL-1β）抑制剂Canakinumab卡那奴单抗（ACZ885）因为其独特的靶向微环境中肿瘤炎症反应、减少免疫抑制的作用而受到重视。目前我们团队也在进行这个药物相关的临床试验，相关患者可以前来咨询（具体见文末）。
【药物机制】
IL-1β是肿瘤炎症反应的主要驱动因子，可促进免疫抑制性细胞的浸润形成抑制型的微环境。Canakinumab卡那奴单抗是一种全人源化IgGκ单克隆抗体，对IL-1β具有高亲和力和特异性，通过阻断IL-1β可以控制肿瘤炎症反应并改善免疫抑制性微环境，从而发挥抗肿瘤的作用。
图1 IL-1在肿瘤微环境中的信号转导
【临床研究】
Canakinumab卡那奴单抗第一次在肿瘤领域受到关注是因为CANTOS研究，但其实CANTOS是一项来自心血管领域的大型全球临床研究。CANTOS研究纳入的是心肌梗死后的患者，入组患者接受安慰剂或者Canakinumab卡那奴单抗治疗。研究入组的万余名受试者既往都没有癌症病史，原本关注的是心血管相关结局，但在最终随访的中却发现使用Canakinumab卡那奴单抗的患者所有癌症的发病率、死亡率等均有下降，其中300mg组的癌症死亡率减少了69%。在肺癌亚组中，Canakinumab卡那奴单抗组肺癌占全部癌症发病的分别只有16%和34%，而安慰剂组高达26%和死亡的47%。上述结果提示Canakinumab卡那奴单抗可以显著降低普通人群中肿瘤（其实是肺癌的）发病率和死亡率，这样一个跨界的结果让这个可以靶向免疫微环境的药物受到了肿瘤治疗领域的广泛关注。
基于上述的积极结果，目前全球研究者们围绕Canakinumab卡那奴单抗陆续开展了4项肺癌相关临床研究，涉及的领域涵盖了晚期肺癌一线治疗的患者（CANOPY-1）、晚期肺癌二线免疫治疗进展后的患者（CANOPY-2）；肺癌手术前的新辅助治疗的患者（CANOPY-N）以及肺癌手术后的辅助治疗的患者（CANOPY-A），虽然目前相关的研究最终结果还没有公布，但从临床研究布局上能够看到研究者们对这个药物在肺癌各个治疗阶段的作用都非常期待。
目前我们团队比较关注Canakinumab卡那奴单抗这个药物的CANOPY-A研究并参与了相关临床试验。CANOPY-A研究研究主要是针对肺癌术后的即将完成辅助治疗的患者，患者将在肺癌术后定期接受Canakinumab卡那奴单抗的皮下注射治疗，参考CANTOS研究的结果，我们期待这个药物的应用在可以进一步降低术后患者的肿瘤复发率，提高患者的生存率，为患者带来生存获益。
【CANOPY A临床研究设计】
图2 CANOPY-A研究设计
CANOPY-A研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，在完全切除（R0）的、AJCC/UICCv.8 Ⅱ~ⅢA期和ⅢB期（T>5cm N2）NSCLC成年受试者中评价Canakinumab作为辅助治疗相比安慰剂的有效性和安全性。
CANOPY-A研究采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心、平行组设计减少分配偏倚、平衡治疗分配中的已知和未知预后因素。这项Ⅲ期研究将招募完全切除（R0）的、AJCC/UICC v.8 Ⅱ~ⅢA期和ⅢB期（T>5cm和N2）NSCLC成年受试者。患者将根据ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB进行分层，在进行本研究筛选或随机分组之前，受试者将完成NSCLC标准疗法的辅助治疗，包括以顺铂为基础的化疗和纵隔放射治疗（如适用），研究的主要终点是无疾病生存期（DFS）（由当地研究者评估确定）以反映肺癌复发风险降低，总生存期（OS）是关键次要终点。
【用法用量】
Canakinumab卡那奴单抗的用法为 200mg/每3周治疗，皮下给药。
【安全性】从2020年美国癌症研究协会（AACR）上公布的CANOPY-1研究（一项评估帕博利珠单抗+铂类为基础的化疗±Canakinumab卡那奴单抗用于初治ⅢB/ⅢC~Ⅳ期鳞状和非鳞NSCLC的疗效和安全性的安慰剂对照、Ⅲ期随机双盲临床研究）的安全性导入部分（第1部分）结果来看，截至2019年5月14日，第1部分研究共计入组30例患者，所有的严重AE均和Canakinumab卡那奴单抗不相关，也没有患者因为Canakinumab卡那奴单抗而中断治疗。常见（≥20%）的AE主要为恶心、呕吐、便秘、乏力和中性粒细胞减少，常见AE的治疗相对较为常见且易于控制，治疗效果较好。
【思考】
作为一个新型的靶向免疫微环境的药物，Canakinumab卡那奴单抗的特色之处有以下几点：
第一是安全性和疗效，Canakinumab卡那奴单抗的CANTOS研究是针对心血管患者开展的研究，并进行了长期的随访。与传统抗肿瘤药物从后线研发不同，Canakinumab卡那奴单抗得到第一项大型结果就是来自对于非肿瘤患者的长期随访，一方面这个研究显示了Canakinumab卡那奴单抗长期应用的较好安全性，另一方面让研究者在开始布局可以从早期肿瘤一直布局到晚期治疗。
第二是便捷的使用方法。与传统的单克隆抗体（如PD-1单抗）需要静脉输注给药不同，Canakinumab卡那奴单抗的使用方法为200mg/每3周治疗，皮下给药。简单从静脉到皮下的改变背后有很多复杂的药物涉及的进步，皮下给药能够大大减少疼痛，减少静脉穿刺损伤，提高生活质量。
第三是独特的作用机制。免疫治疗在肿瘤治疗中的发挥了越来越重要的作用，目前临床上应用最为广泛的是靶向免疫检查点的单抗如PD-1/PD-L1单抗，CTLA-4单抗，而Canakinumab卡那奴单抗作为一个靶向细胞因子的单抗可以发挥调教免疫微环境的作用，未来与免疫检查点抑制剂的免疫联合应用也具有很好的前景。
【相关摘要】
2020 AACR Abstract: CT214 CANOPY-1:Safety run-in results from phase(ph) 3 study of canakinumab(CAN) or placebo(PBO) in combination(comb) with pembrolizumab(PEM) plus platinum-based doublet chemotherapy(Ctx) as 1st line therapy in patients(pts) with advanced or metastatic NSCLC.
