激素受体（HR）+乳腺癌占所有乳腺癌的70%~80%，CDK4/6抑制剂作为一种特异性细胞周期靶向药物，近年来表现不俗，已成为HR阳性乳癌治疗的重要组成部分。2015年首个CDK4/6抑制剂哌柏西利在美国获批上市以来，基于卓越的治疗效果，哌柏西利已被写入国内外众多权威指南。在2020版《CSCO乳腺诊疗指南》中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗更是成为绝经后HR+晚期乳腺癌患者的I级推荐。正式开启了HR阳性晚期乳腺癌的CDK4/6抑制剂时代。
1、一药多用的CDK4/6抑制剂
CDK4/6抑制剂作为近年来较新、较火的靶点，2015年全球首个CDK4/6抑制剂——辉瑞的Palbociclib（哌柏西利，商品名：Ibrance）获得美国FDA批准。目前，美国FDA总共批准了三个CDK4/6抑制剂药物，其余两个是诺华的Ribociclib （瑞博西利，商品名：Kisqali）以及礼来的Abemaciclib（商品名：Verzenio）。国内获批上市的仅有哌柏西利一种。
目前对于HR+晚期乳腺癌的治疗选择非常多，主要有以下几种：
1. CDK4/6抑制剂：目前国内已经上市的CDK4/6抑制剂有哌柏西利，多项临床研究已经证实CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）能够给患者带来获益。
2. 选择性雌激素受体（ER）调节剂：如他莫昔芬、托瑞米芬等。此类药物的结构与雌激素相似，在靶器官内和雌二醇竞争雌激素受体，抑制体内正常雌激素发挥作用，肿瘤细胞也因此受到抑制。
3. 选择性雌激素受体下调剂：代表药物为氯维司群，可以结合、阻断和降解雌激素受体，竞争性抑制雌二醇对雌激素受体的结合，阻断雌激素和雌激素受体间的相互作用而达到内分泌治疗的作用。
4. 芳香化酶抑制剂：如甾体类的芳香化酶抑制剂依西美坦，非甾体类的芳香化酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑。
5. 卵巢功能抑制剂：针对绝经前患者需要的卵巢功能抑制剂，可以让患者免于去势手术。表达性药物有戈舍瑞林、亮丙瑞林等。
6.其他药物，如HDAC抑制剂西达本胺、PI3K抑制剂alpelisib、mTOR抑制剂依维莫司等新靶向药物。
对于HR+转移性乳腺癌，既往多项研究已经证实了哌柏西利联合内分泌治疗的临床疗效和安全性。
PALOMA-1是一项Ⅱ期临床研究，共纳入了165例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，入组患者中约有65%未接受过内分泌治疗，约30%患者接受过辅助他莫昔芬治疗。研究证实，在一线AI内分泌治疗的基础上，联合应用CDK4/6抑制剂哌柏西利，为整体人群的PFS带来了10个月以上的提高，PFS分别为20.2个月和10.2个月。
PALOMA-2作为一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究，该研究评估了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑对于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床疗效。研究结果显示，哌柏西利联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组患者的中位PFS分别为27.6个月和14.5个月（HR=0.563，95%CI 0.461~0.687，P<0.0001）。而对内脏转移亚组的分析结果显示，两组患者的PFS分别为19.3个月和12.3个月（HR=0.62，95%CI 0.47~0.81，P<0.0005）。此外，PALOMA-2研究显示，对于接受一线哌柏西利+AI治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，非内脏转移和内脏转移患者的首次肿瘤缓解时间分别为2.9个月和4.3个月。
2、CDK4/6抑制剂怎么用患者获益更大？ESMO给出最优解
CDK4/6抑制剂的方案如此多，且用药顺序不一，那么，CDK4/6抑制剂的最佳用药方式是什么呢？目前临床实践中尚无法确定CDK4/6抑制剂治疗顺序和最佳方案。近日，ESMO年会壁报（poster）摘要内容公布，其中一项研究评价了CDK4 / 6抑制剂不同方案在HR +/HER2-转移性成年乳腺癌患者疗效的正式世界研究，一起来看一下。
研究通过EHR系统统计了（2015年4季度至2020年第1季度）≥18岁且HR +/HER2- 的转移性乳腺癌患者（MBC）16017例，根据不同的顺序和药物分为以下队列（Cs）：
C1：激素治疗作为一线治疗，序贯CDK 4 / 6i+依维莫司+化疗；
C2：CDK 4 / 6i联合方案为一线方案，然后序贯依维莫司和化疗；
C3：依维莫司为一线方案，随后序贯CDK 4 / 6i+化疗；
C4：化疗作为一线方案和后续维持治疗方案。
分析每个队列PFS和OS结果。
结果显示
（1）比例检验结果显示，在C1和C2两队列OS产生了统计学差异，表明患者接受CDK4 / 6i方案作为FLT时具有更长的OS（C2:80％，而C1:87％）。由于患者人数少，C3没有显示任何统计学差异。C4死亡的患者更多（p<0.000，C4 vs. C1 / C2 / C3），其余各组相似，但C1 vs. C2在95％CI时，结果接近具有统计学意义的P值（p值= 0.070）。
（2）C1、C2、C3中位PFS分别为13.5个月、 14.1个月和13.2 个月；
24个月PFS率分别为 14.4％、14.7％和12.2％。
总之，与其他对列相比，C2中的OS更好，PFS非常相似。也就是说CDK 4 / 6i方案作为一线方案，然后序贯依维莫司和化疗更有利于延长患者OS。
