索凡替尼是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，可通过靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR-1/2/3）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR-1）抑制肿瘤新生血管生成；但值得注意的是，索凡替尼还有另一个独特之处，其可抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），通过调节肿瘤相关巨噬细胞（TAM），促进机体对肿瘤细胞的免疫应答，限制肿瘤细胞的免疫逃逸。这就意味着索凡替尼和抗PD-1/PD-L1类药物联合具有潜在协同抗肿瘤活性。

在2020年第111届美国癌症研究协会（AACR）线上虚拟年会上，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队携手开展的一项“索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的I期临床研究”公布了结果。对于难治性晚期实体瘤患者，尤其是神经内分泌肿瘤患者，索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗显示出令人鼓舞的抗肿瘤作用，且耐受性良好，未观察到非预期的安全性信号。

索凡替尼联合免疫治疗，ORR和DCR分别高达63.6%和100%

该研究为索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的开放性、剂量递增和剂量扩展的I期临床研究。共纳入30例不可切除的转移性或局部晚期实体瘤患者，这些患者既往接受过多线治疗均无效或无有效治疗方案，其中 8例患者为神经内分泌瘤（NET），其中G1/G2级4例，G3级4例、13例神经内分泌癌（NEC）。此外还有4例结直肠癌（CRC）患者，2例胃癌（GC）患者、2例食管鳞癌（EC）患者和1例转移性鳞状细胞癌（MSCC）患者。

 

该试验分为2个队列，在剂量递增组（n=16）采用传统的“3+3”设计，评估索凡替尼（200mg/250mg/300mg口服，每日1次）+特瑞普利单抗（240 mg，每3周一次Q3W）的最大耐受剂量（MTD）或推荐的Ⅱ期研究剂量（RP2D）；第二个队列为剂量扩展组（n=14），评估索凡替尼（200mg/250mg/300mg口服，每日1次）+特瑞普利单抗（240mg,Q3W）的疗效、安全性和药代动力学（PK）情况。其中29例患者可评估疗效。

研究结果

主要研究终点：

1、≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）发生率：索凡替尼 250mg vs 200mg vs 300mg为25.0% vs 16.7% vs 58.3%，

2、严重不良事件（SAEs）发生率：索凡替尼 250mg vs 200mg vs 300mg为8.3%vs 16.7% vs 41.7%，

3、药物使用剂量修改的发生率：索凡替尼250mg vs 200mg vs 300mg为33.3% vs 83.3% vs 58.3%，

所以索凡替尼联合特瑞普利单抗的RP2D为250mg时具有良好的安全性和耐受性。

次要研究终点：

1.整体患者的ORR为34.5%（n=10，1例完全缓解（CR），9例部分缓解（PR）），实现客观缓解的病理类型为NET（n=2）、NEC（n=4）、肺非典型类癌（LAC）（n=1）、MSCC（n=1）、ESCC（n=1）以及CRC（n=1）。

2.其中索凡替尼250mg vs 200mg vs300mg组，ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%，DCR：100% vs 50% vs 75%；

所以索凡替尼（250mg）联合特瑞普利单抗组更安全，疗效也更优！

 

可以看出，此次我国医药企业自主研发的创新药物组合——索凡替尼（250mg）联合特瑞普利单抗具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，ORR和DCR分别高达63.6%和100%，且耐受性良好。