免疫治疗作为近年来迅速崛起的肿瘤治疗手段，打开了肿瘤治疗新世界的大门，也为很多患者带来了更高的疗效和更好的生存获益。但是，患者朋友们也能意识到，免疫治疗并不适用于所有人，但也确实存在部分患者“非常”适合免疫治疗。在很长一段时间内，PDL1高表达是PD1单抗治疗的重要筛选指标，而PDL1低表达患者往往被免疫治疗拒之门外。2020年6月17日，FDA加速审批Keytruda单药用于治疗TMB-H（组织肿瘤突变负荷≥10个突变/百万碱基，mut/Mb），既往治疗后疾病进展，且无满意替代治疗方案的晚期实体瘤患者。这意味着将有更多的患者会获益与免疫治疗，今天，我们就来讲讲TMB与免疫。
一、高TMB患者免疫疗效到底有多好？总疗效翻4倍！患者直接CR！
FDA已经批准Keytruda单药用于治疗TMB-H（组织肿瘤突变负荷≥10个突变/百万碱基，mut/Mb），既往治疗后疾病进展，且无满意替代治疗方案的晚期实体瘤患者。此次获批基于II期KEYNOTE-158临床试验的数据，数据显示pembrolizumab在TMB-H患者（n=99）中的响应率为30.3%，其中包括4.0% 完全缓解，而TMB-L患者（n=652）的响应率仅为6.8%。5倍之差。
真实案例
TMB-H的局晚期肺癌患者使用O药，病灶全消！
一名有40年吸烟史的54岁男性，于2018年7月就诊于中国医科大学附属第一医院，CT显示右上叶长4 cm的肺部病变，4号淋巴结转移。
2018年8月患者进行了肺叶切除和淋巴结清扫术，并通过病理诊断证实了pT2aN2M0 IIIA期大细胞神经内分泌肺癌伴淋巴结转移。免疫组化：PD-L1为阴性；血液活检：TMB-H（25.8mut/Mb）；NGS：未发现EGFR突变和ALK重排。
手术2个月CT显示肾上腺有一个2厘米大小的转移性肿瘤(图A)，表明疾病进展，尽管PD-L1为阴性，但由于TMB-H且EGFR / ALK突变阴性。患者于2018年10月开始接受nivolumab治疗（240毫克）。在15个疗程后，患者获得了完全缓解（CR），左肾上腺转移性肿瘤明显消退（图B–E）。在第16个疗程之后，患者咳嗽伴轻度呼吸困难，胸部CT显示小叶间间隔增厚和胸膜下玻璃样混浊。Nivolumab治疗中断3个月，但症状恶化，通过乙酰半胱氨酸和皮质类固醇治疗3个月，症状消失。停药后第4、8和12个月，没有进展。在治疗后随访的20个月内（至2020年5月），患者未见复发或转移。
二、PDL1阳性与高TMB并不重合！PDL1阴性记得查一下TMB偶
免疫的预测指标目前有很多，但是有一个很神奇的地方在于，这些筛查指标似乎并不重合。以上的肺癌患者案例就是很典型的PDL1表达阴性但TMB高突变，但无论何者为阳性，都能获得很好的免疫疗效。
在一项研究中，医生对14867例乳癌患者肿瘤组织进行了PDL1的检测和359个基因在内的基因检测，试图寻找乳癌患者指标特征。当把PDL1和TMB两个指标比较后发现，PDL1阳性和高TMB并没有明显重合，OR1.02，P=0.87。不过如果将高TMB定义为≥20mut/Mb，PDL1阳性和高TMB出现了明确的相关性，OR 2.6，P=0.023。但是，即使这样，79%高TMB的样本，PDL1依然是阴性。
因此提醒我们医患朋友，充分地查询每一项预测指标。在PDL1阴性时，可以追查一下TMB的情况，依然能有免疫优选的机会。下面的案例就是典型的绝处逢生！
真实案例
乳癌患者多线治疗，PDL1阴性，补查TMB后，积极免疫治疗获得CR！
患者66岁女性，右乳浸润性导管癌，ER 76%-100%，PR 10%，HER2阴性、Ki6770%。PET-CT检查未发现有明确的转移病灶。进行了术后，术后放化，采用内分泌在治疗。1年后复发。再次出现右胸壁的皮肤结节，继续接受了右胸壁的切除术，术后病理回报：浸润性导管癌，ER 76%-100%，PR 0， HER2阴性。肿瘤组织中浸润细胞TIL＜2%，PDL1表达＜1%。病理外，患者还进行了肿瘤组织的基因检测，结果显示：高TMB （40mut/Mb），但是没有提示dMMR。随后患者换用了氟维司群+帕博西尼方案治疗。但在治疗3个月后，患者的PET-CT检查提示疾病出现进展，左腋窝淋巴结的转移，细针穿刺提示ER 90%、PR 50%、HER2-。考虑到只是单一部位转移，患者接受了该部位的切除。切除后继续使用氟维司群+帕博西尼的治疗。继续治疗3月后，复查发现出现了右胸壁2处新的软组织的病灶复发以及淋巴结转移。患者随后在暂停了内分泌治疗，转化为每周的卡培他滨 1500mgbid口服治疗。考虑到患者肿瘤组织基因检测TMB属于高突变负荷，医生在卡培他滨治疗43天后，为患者加上了PD1单抗O药（欧狄沃，纳武利尤单抗）的治疗。患者病灶明显缩小，达到CR完全缓解转态，且到最后一次随访，26个多月后疗效仍持续。
左图：2017年8月左腋下的高代谢病灶，右图为2019年8月达到CR.
三、哪些癌种更容易查出TMB-H
国外研究者通过WES检测方法将常见的肿瘤进行了基因检测，观察不同肿瘤的TMB高度。结果显示，肿瘤突变负荷排名前五位的肿瘤分别是黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、胃癌、食管癌。但这种排法只是中位数值排列。意味这几类癌种的整体突变负荷免疫疗效较好。临床中的真实疗效似乎也证实了该指导。但我们也可以看到，每个癌种样本突变呈现高低垂直范围，意味每一类癌种都有可能存在高TMB的患者，因此，对于TMB的检测还是建议全癌种检测，特别是没有合适治疗方法的患者朋友。
