免疫治疗之--O K T I B药 免疫制剂的解读,

​​　　PD-1/PD-L1免疫疗法(immunotherapy)是当前备受全世界瞩目、正掀起肿瘤治疗的革命，引领癌症治疗的变革，为患者带来新的希望的新一类抗癌免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。

 

　　与传统疗法相比，免疫疗法最大的优势之一，就是疗效具有持久性。比如，在黑色素瘤里，欧美20%左右的晚期患者能实现临床治愈，成为“超级幸存者”，这是免疫疗法带来的生命奇迹。

　　全球肿瘤专家对免疫药物感到无比兴奋，有几个最大的原因：

　　1：它有更广谱的抗癌效果(O药已经在全球获批治疗9个癌种，k药获批9个癌种)。

　　2：它比化疗的整体副作用要小得多。

　　3：它如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床治愈，这是免疫药物区别于其它所有药物最大的不同

PD-1/PD-L1

　　目前，全球上市的免疫检查点抑制剂PD-1或PD-L1抑制剂共5个，

　　O药：Opdivo(Nivolumab)、

　　K药：Keytruda(Pembrolizumab)、

　　T药：Tecentriq(Atezolizumab)、

　　I药：Imfinzi(Durvalumab)、

　　B药：Bavencio(Avelumab)。

　　近两日让癌友圈振奋的好消息是O药和K药都以正式运抵中国，并且O药在国内的价格也已全面公布，中国的患者终于迎来了真正的免疫治疗元年!全球肿瘤医生网医学部将药物用药信息总结如下，供癌症患者参考

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

　　关于PD-1患者关心的六大问题

 

　　一、副作用的处理

 

　　PD-1抑制剂，总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。

 

　　肺部问题(肺炎)：新发或恶化的咳嗽;胸痛;气短。

 

　　肠道问题(结肠炎)：可能导致肠道内的炎症或穿孔。包括：腹泻或排便次数多于平常;便血和腹部严重(腹部)疼痛或压痛。

 

　　肝病(肝炎)：皮肤或眼睛变黄;严重恶心或呕吐;腹部右侧的疼痛(腹部);嗜睡;尿黄(茶色);皮肤容易出血或瘀血;常有饥饿感。

 

　　内分泌问题(特别是甲状腺，垂体，肾上腺和胰腺)：激素腺体不能正常工作，包括：持续头痛或不寻常的头痛;极度疲劳，体重增加或减少;眩晕或昏厥;情绪或行为的变化，如性行为减少，烦躁或健忘;脱发、感冒、便秘;声音改变、口渴或尿多。

 

　　肾脏问题：包括肾炎和肾衰竭。包括：尿量减少;尿液中的血液、脚踝肿胀和食欲不振。

 

　　皮肤问题：这些问题的迹象可能包括：皮疹、瘙痒、皮肤起泡和口腔或其他粘膜中的溃疡。

 

　　大脑炎症(脑炎)：包括：头痛、发热、疲倦或虚弱混乱、记忆问题、嗜睡、幻觉、癫痫发作。

 

　　其他器官的问题：视力的变化;严重或持续的肌肉或关节疼痛和严重的肌肉无力。

 

　　严重的输液反应：发冷或寒战、瘙痒或皮疹、呼吸困难、头晕、发热。

 

　　使用pd-1治疗，慎用异体干细胞移植并发症。这些并发症可能很严重，可能导致死亡。

 

　　此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：甲状腺炎症(表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减)、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。

 

　　对于甲状腺问题，可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。

 

　　对于免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等，需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。

 

　　对于发生细胞因子风暴的患者，需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。

 

 

 

二、PD-1抑制剂的疗效如何?

 

　　在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

 

　　PD-1抑制剂有效率偏低，为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢?主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。尤其是较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象：PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下;而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下!

 

　　此外，通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群也可以提高治疗效果。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个：

 

　　(1) 联合另一个免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤;在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。

 

　　(2) 联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗;类似的方案，用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。

 

　　(3) 联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据;回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。

 

　　(4) 联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药(贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等)，已有不错的初步数据;但联合EGFR抑制剂(如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等)，需要当心，可能发生严重的副作用。

 

　　(5) 联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。

 

　　(6) 联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原(neoantigen)，可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。

 

　　(7) 联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。

三、如何预测PD-1的效果?

 

　　PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%-30%;究竟哪些患者能够最终获益，医学人员仍在不断研究，目前主要的评价指标有以下四个供临床医生参考：

 

　　(1) PD-L1表达

 

　　PD-1与PD-L1如同一对“情侣”，其中PD-1位于免疫细胞的表面，而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合，负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”，从而不再对其进行攻击。

 

　　研究发现，当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。在非小细胞肺癌的临床实验中，人们发现，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤，而如果PD-L1的表达率>1%，免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。

 

　　(2) MSI(微卫星)检测

 

　　微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况，与肿瘤的发生密切相关。

 

　　研究表明，如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态(MSI-L)和微卫星稳定的状态(MSS)。所以，MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。

 

　　(3) 肿瘤基因突变负荷(TMB)检测

 

　　肿瘤突变负荷高，从免疫治疗中获益的概率就大。在CheckMate-032临床研究中，按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，在接受联合治疗的人群中，三组的有效率分别为62%、20%、23%;而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月，相差6倍!所以，TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。

 

　　(4) 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)检测

 

　　通过免疫组化染色(CD3、CD4、CD8等)，可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。

 

四、如果PD-1起效，到底应该用多久?

 

　　目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年;而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解(肿瘤缩小超过30%以上)的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。

五、PD-1耐药后应该怎么办?

 

　　PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久;但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：

 

　　首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达;那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。

 

 

　　其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期;或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。

 

六、使用PD-1，患者需要注意哪些问题?

 

　　首先，如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进入终末期、卧床不起的病人;有急性细菌感染，尚未控制的病人;做过肝移植、肾移植的病人;有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人;携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等(有些患者可以首选靶向治疗)。

 

　　其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。

 

　　最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。