非小细胞肺癌靶向治疗后耐药了？怎么办？您想知道的都在这！
发布日期：2020-05-30 浏览次数：
肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症，每年全球约有160万人死于此病，而其中约85%的病例为非小细胞肺癌（NSCLC）。目前，针对晚期非小细胞肺癌全球已经研发出不少致癌基因靶向药，这些新的治疗药物使患者的中位生存期提高至35个月，不仅显著延长其生存寿命，还能够实现肺癌的个性化治疗。但大多数患者在接受EGFR-TKI（带有EGFR基因敏感突变患者的标准一线治疗）治疗后的8~14个月会出现继发耐药，如何解决耐药问题成为研究的热点，今天小编将继续为大家一一解答。
1 非小细胞肺癌靶向治疗为什么会耐药呢？
靶向药耐药通常分为原发性耐药和继发性耐药。
1. 原发性耐药：指的是患者本身虽然存在EGFR靶点突变，但由于天然存在KRAS基因突变，导致吉非替尼和盐酸厄洛替尼片等一类靶向药治疗效果不好，使用3个月即产生耐药。
2. 继发性耐药：在靶向药治疗过程中，由于该靶点信号通路持续受到药物抑制，肿瘤为了逃避药物作用产生其他基因突变，抑制靶向药对EGFR靶点的治疗作用，从而导致耐药。通常用药有效时间在3个月
2 非小细胞肺癌靶向治疗的耐药机制？
非小细胞肺癌耐药的具体机制，目前主要有3种。首先，通过基因突变产生耐药。基因检测阳性的患者约40%的基因会由原来基因产生新的基因，这会导致对原来的药物不敏感，从而产生耐药反应。其次，狡猾的癌细胞通常会“明修栈道暗度陈仓”，绕道走另外一条路。这种情况在耐药患者中占20%左右。除了以上两种耐药途径外，剩下的30%的患者的耐药机制，尚未明确。
3 如何判断非小细胞肺癌患者是否出现靶向药耐药？
1. 通常耐药时，靶向药控制不住肿瘤生长，会导致肿瘤增大，或远处转移，这时患者会出现一定的症状，如之前没有咳嗽，但是最近开始咳嗽，或者脑转移后患者会头晕、头痛，无原因引起的呕吐，骨转移患者会出现疼痛、压迫神经等症状，此时患者需要警惕。
2. 对于可能发生耐药的患者，最好的方法就是定期去医院复查。通过肿瘤标志物和影像学检查判断靶向药是否耐药。
4 患者在发生耐药后，医生通常建议做二次活检，这有何意义？
通常来讲，对于所有服用EGFR-TRI药物出现疾病进展的肺癌患者都应该进行二次活检。
1. 再次明确病理诊断，判断是否为新原发癌或癌症复发。
2.进行第二次基因检测，明确是否为基因再次突变导致的耐药，同时检测是否有新的靶向治疗方案。
二次活检可以及时发现疾病进展、揭示耐药机制，制定合适的后续治疗方案。二次活检主要分为组织活检和液体活检。组织活检主要分为开胸手术活检、支气管镜活检和经皮肺穿刺活检。针对无法获取肿瘤组织的患者可以选择基于血液NGS基因测序技术的液体活检以获得进一步治疗的机会。
5 非小细胞肺癌第一代TKI靶向治疗后出现耐药怎么办？
第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。
根据NCCN指南，第一代EGFR-TKI耐药后首先推荐进行T790M突变检测，根据患者是否有症状，是否有脑转移，是局部进展还是多发进展情况来采取不同的策略。
1.对于T790M阳性的患者：首先推荐的是奥希替尼治疗，对于缓慢进展的患者采取继续TKI治疗，对于局部进展的患者采取局部治疗，包括脑转移的放疗，单发病灶的局部放疗等，对于广泛进展的患者采取化疗的措施。
2. 对于T790M阴性患者：可进行化疗，或者根据患者的PD-L1表达选择免疫治疗。
3. 对于耐药后无症状的患者：可采取局部治疗或继续一代TKI治疗。对仅有脑转移的患者可考虑局部治疗，继续应用一代EGFR-TKI。
6 服用奥希替尼后多久会产生耐药性？
奥希替尼是第三代EGFR-TKI靶向药，平均耐药期大约为11个月，但在临床应用上，也有很多患者服用奥希替尼后两三年才产生耐药突变，所以在奥希替尼耐药时间这个问题上，具体情况是因人而异的。
7 奥希替尼的耐药机制是什么？
奥希替尼的耐药机制非常复杂，包括C797S突变、MET扩增/RET重排/ROS-1重排、HER-2扩增、BRAF突变、RAS突变、FGFR1突变、转为小细胞肺癌、无基因突变等，不同的耐药机制后续的用药方案均不同。
1. EGFR基因再次突变：EGFR796、797突变占24.7%，EGFR 792突变占10.8%，EGFR 718、719突变占9.7%——EGFR基因，发生再次耐药突变，占所有患者的45%，接近半壁江山。
2. 其他基因突变：包括PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等，各种常见的、不常见的肺癌驱动基因，均有涉及，较为分散。
3. 转化成了小细胞肺癌。
8 奥希替尼靶向治疗耐药后怎么办？
针对不同的耐药基因，初步解决方法如下：
1. 对于三重突变（C797S/T790M/19-del）的情况，选择布加替尼效果更优于奥希替尼/吉非替尼，且效果不受C797S及T790M空间位置的影响。
（1）布加替尼联合抗EGFR类（西妥昔单抗/帕尼单抗）能增强三重突变的治疗效果，两种药物连用能起到协同作用；
（2）布加替尼联合Selumetinib（司美替尼）可能可以克服C797S突变导致的奥希替尼耐药。
2. 对于EGFR C797S反式排列，可以考虑第一代靶向药联合第三代靶向药，比如奥希替尼联合吉非替尼/厄洛替尼。对于顺式排列，可以选择布加替尼+VEGF类靶向药。
3. 如果只有C79CS突变，可以使用一代EGFR抑制剂，例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。
4. MET扩增建议奥希替尼联合MET抑制剂（卡马替尼、克唑替尼、Savolitinib等）。BRAF突变建议奥希替尼联合BRAF抑制剂（达拉菲尼+曲美替尼）。RET突变建议奥希替尼联合卡博替尼，当然更好的是奥希替尼联合BLU-667。
建议在奥西替尼耐药后最好去重新去做一次基因检测，根据突变靶点去选择合适的靶向药会更好地帮助治疗。靶向药联合治疗最好咨询专业医师指导。
9 非小细胞肺癌靶向药物的副作用？
分子靶向药物的作用靶点明确，但并不代表临床中不会出现不良反应。靶向药物的不良反应如腹泻、蛋白尿、高血压、痤疮样皮疹及心脏病不良反应等已为人们所熟知。靶向药物虽较传统的细胞毒药物低，但仍不可小觑，某些罕见的不良反应往往因临床诊断困难，常常导致严重的后果。
例如，厄洛替尼治疗可引起无症状的肝转氨酶升高，较少报道有胃肠道出血，而吉非替尼是抗EGFR的小分子服靶向治疗药物，虽然其代谢以肝脏为主，约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除，临床容易出现急性肾衰竭，停药后好转。在靶向药物治疗中应尽量避免出现重度甚至致死性不良反应，不良反应将影响患者治疗的信心，严重的不良反应可使治疗过程中断。
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