食管癌是较为常见的恶性肿瘤，中国人以食管鳞癌较为多见，这与高加索人显著不同。一线治疗进展后，患者后线治疗选择比较有限。近期，Lancet Oncology发表了一项前瞻性研究，探索了国产PD-1抑制剂——卡瑞利珠单抗二线治疗晚期食管鳞癌的疗效及安全性。

研究背景

全球范围内，食管癌的发病率位居恶性肿瘤第7位，死亡率位居第6位。尽管非亚洲人群最常见的为腺癌，但在亚裔人群中，90%的食管癌为鳞癌。在中国，食管鳞癌的发病率和死亡率均位居恶性肿瘤第4位。铂类药物联合氟尿嘧啶或紫杉类药物是标准的一线治疗方案，但一线治疗进展后，患者二线治疗的选择极为有限。III期ATTRACTION研究发现，相较于化疗，纳武利尤单抗可以给患者带来生存获益，而KEYNOTE-181研究发现，帕博利珠单抗可以给CPS≥10%的患者带来获益，并获得美国FDA的批准。卡瑞利珠单抗是针对PD-1的单克隆抗体。I期临床研究发现，卡瑞利珠单抗治疗复发或转移性食管鳞癌患者的ORR为33%，PFS为3.6个月。本研究旨在通过一项III期临床研究确认上述发现。

研究方法

这是一项随机、开放标签、III期临床研究。共纳入全国43家医院。患者年龄为18-75岁，通过组织病理学或细胞病理学确诊的食管鳞癌，既往经过一线治疗后，不可耐受或疾病发生进展，至少有一个可评估病灶。如果患者有中枢神经系统转移、既往接受过免疫治疗或存在自身系统疾病，则不能入住本研究。符合入组标准的患者，按照1:1的比例，随机分为卡瑞利珠单抗组或化疗组。化疗方案由研究者选择，给予多西他赛或伊立替康。卡瑞利珠单抗的治疗剂量为200mg，每周期第一天给药，每2周治疗一次；多西他赛为75mg/m2，第一天给药，每3周给药一次；伊立替康为180 mg/m2，每周期第一天给药，每两周治疗一次。治疗应持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、患者撤销知情同意。卡瑞利珠单抗不允许进行剂量调整，肿瘤每8周进行一次疗效评估，研究中以1%作为截断值定义PD-L1的检查结果(阴性或阳性)。本研究主要终点为OS，次要研究终点为PFS、ORR、DCR以及患者的生活质量。探索性研究主要分析卡瑞利珠单抗的疗效与PD-L1表达水平的关系。

研究结果

从2014年5月至2018年4月，共计457例符合入组标准的患者接受随机化。其中卡瑞利珠单抗组和化疗组分别有229例和228例患者(图1)。

图1 患者入组流程

至2019年5月末次随访，卡瑞利珠单抗组和化疗组的中位随访时间分别为8.3个月和6.2个月。数据分析时，两组分别有75%和87%的患者出现死亡事件。两组中位OS分别为8.3个月和6.2个月，差异有统计学意义(HR=0.71, 95% CI 0.57-0.87; P=0.0010)。化疗组患者疾病进展后有19例接受免疫治疗。6个月OS率分别为63%和55%，12个月OS率分别为34%和22%(图2)。

图2 卡瑞丽珠单抗和化疗的OS比较

亚组分析显示，卡瑞利珠单抗在所有亚组中显示了生存获益或获益的趋势(图3)。

图3 OS的亚组分析

在PD-L1表达≥1%的这部分患者，卡瑞利珠单抗组和化疗组的OS分别为9.2个月和6.3个月。数据分析时，分别有89%和79%的患者出现疾病进展，中位PFS均为1.9个月，6个月PFS率为22%和4%，12个月PFS率卡瑞利珠单抗组为10%，化疗组因疾病进展、患者死亡或失访而无法计算12个月的PFS率(图3)。

图4 两组的PFS

从安全性来讲，治疗相关的严重不良反应发生率，两组分别为16%和15%。最常见的3度及以上不良反应分别为贫血(3% vs.5%)，肝功能异常(2% vs.1%)，腹泻(1% vs.4%)。其中有10例患者因治疗相关不良反应导致死亡，卡瑞利珠单抗和化疗组分别有7例和3例。

研究结论

二线使用卡瑞利珠单抗显著提高了晚期或转移性食管鳞癌患者的OS，安全性可管理，可能代表了一个潜在的新的治疗选择。