三代药物最早在T790M突变阳性的患者中C位出道，随后又进军一线治疗，拿下19del和21L858R突变这两个最常见的突变类型。那么，T790M突变阴性的患者，是否有机会使用三代药物呢？近期发表于Lung Cancer杂志的TREM研究发现，即使T790M突变阴性，患者接受奥希替尼仍然可以获得接近半年的PFS。这项研究颠覆了笔者的认识，并围观了这篇文章，发现既往已经有了三代药物治疗T790M阴性并有获益的报道，笔者对这些研究进行整理，和读者共享。
床研究数据
AURA1研究中1，入组了61例T790M突变阴性的患者并观察到了奥希替尼在这部分患者中的轻度疗效。患者整体的ORR为21%，PFS为2.8个月，但需要注意的是，AURA1研究是剂量爬坡试验，其中有20例患者接受的治疗剂量低于当前推荐的标准80mg剂量。近两年，三代药物的研发进入第二个井喷时代，去年，陆续有多款三代药物的剂量爬坡及队列扩展研究数据发布。在Nazartinib (EGF816，一款新型三代EGFR-TKI类药物)的I期研究中2，同样纳入11例T790M突变阴性的患者，结果发现，3例患者疗效评估为PR，5例患者疗效评估为SD，整体ORR和DCR分别为27.3%和72.7%。去年12月份，Lancet Oncology杂志公布了另外一款三代药物——Lazertinib的1-2期临床研究3。在剂量爬坡阶段，共纳入19例T790M突变阴性的患者，这部分患者的ORR为37% (独立评审委员会评估)。尽管T790M突变阳性患者展示了更好的PFS (9.7个月)，但T790M突变阴性的患者PFS也达到了5.4个月。
Lazertinib的1-2期临床研究中，T790M突变阳性及阴性患者的PFS
迄今较大样本含量的一项研究来自于近期的TREM研究4。这项研究者发起的单臂、多中心2期临床研究共纳入5个国家共计199例患者。分别有60% (120例)和26% (52例)的患者T790M突变为阳性和阴性，另有14% (27例)患者突变状态不明。全组患者的ORR、PFS和OS分别为48%、8.9个月和17.9个月，其中T790M突变阳性和阴性患者的ORR分别为60%和28% (P=0.001)，PFS分别为10.8个月和5.1个月 (P=0.007)，OS分别为22.5个月和13.4个月 (P=0.002)。
T790M阴性、阳性患者接受奥希替尼治疗的PFS及OS
有趣的是，在亚组分析中发现，T790M突变阴性并接受奥希替尼治疗的患者，似乎只有携带19del的患者可以获益，两者的PFS分别为5.7个月和1.7个月，虽然差异无统计学意义(P=0.112)，但是两条曲线分开十分明显；两组OS分别为14.4个月(19del)和11.9个月(21L858R)。
T790M突变阴性患者，突变类型对疗效的影响
而脑转移似乎同样可以影响疗效。在T790M突变阴性组，有中枢神经系统转移和无中枢神经系统转移的患者，中位PFS分别为1.6个月和5.6个月，差异有统计学意义(P=0.009)，中位OS分别为7.5个月和17.0个月，差异有统计学意义(P=0.002)。
T790M突变阴性者，脑转移对患者疗效的影响
潜在的机制
为什么T790M突变阴性的患者接受三代药物治疗有效呢？笔者认为可能和以下几个原因有关系：1.较低的突变丰度。可能这部分患者本身携带T790M突变，但由于T790M突变的丰度很低，常规敏感度的检测方法难以识别，因此导致假阳性结果的出现，这也解释了患者虽然有效，但疗效普遍在6个月以内；2.液体活检的局限性。由于二次活检本身固有的局限性，液体活检是一个很好的替代，但液体活检的敏感性只有60%左右，同样有可能造成假阳性结果；3、肿瘤异质性。不同的取材部位，患者基因突变状态不同，导致假阳性结果的出现。
进一步思考
读到这里，可能读者会有一个问题，既然TREM研究发现，即使T790M突变的患者接受奥希替尼治疗的ORR及PFS和化疗相差无几，考虑到奥希替尼更好的安全性，是否可以跳过化疗，优先选择奥希替尼呢？笔者认为这种做法可能欠妥。首先，奥希替尼目前在T790M突变阴性患者的后线治疗并没有获得适应症，这种超适应症用药存在很大风险；其次，尽管在TREM研究中数据非常漂亮，但既往研究数据并不完全支持这一结论；最后，TREM研究只是一个单臂的小样本研究，并没有在这部分患者中和化疗进行头对头的比较，因此，这一信息只能是探索性的。既然如此，那这项研究的意义在哪里呢？笔者认为，对于T790M突变阴性的患者，当无标准治疗可用时，在充分知情同意的情况下，可以作为一个治疗选择进行尝试。
参考文献：
1. Jänne PA et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99.
2. Tan DS et al. Lancet Respir Med. 2020 Jan 15. pii: S2213-2600(19)30267-X.
3. Ahn MJ et al. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1681-1690.
4. Eide IJZ et al. Lung Cancer. 2020 May;143:27-35.
