ASCO GU 2020会后解读（三）：肾癌部分

 

今年的ASCO GU因为新冠疫情无法亲临现场，幸而得到小伙伴发来的会议资料，跟大家分享一下学习之后的体会。2019年的ASCO GU是肾癌研究的大年，如果一定要找一个关键词，我觉得应该是“免疫联合靶向”。Keynote 426和Javelin Renal 101两项重磅研究结果在会议揭晓，并同步在线发表于新英格兰杂志，轰轰烈烈地开启了晚期肾癌治疗的新的纪元。其研究结果跟纳武单抗联合伊匹单抗（Nivo+IPI）的双免疫联合治疗几乎打了个平手，但其结合了靶向治疗和免疫治疗的优点，快速起效且效果持续，安全性更高，特别是在我们药物可及性以及治疗成本等因素的作用下，临床中正在被广泛的实践，获得了临床医生的高度认可。2020的ASCO GU肾癌领域没有重磅的研究结果发布，但却给晚期肾癌的治疗指出了新的方向，因此如果一定要给一个关键词，我觉得“免疫联合放疗”再合适不过了。

 

 

 

1.肾癌的临床研究

 

今年肾癌session一共四个口头报告。第一个是关于HIF-2ɑ抑制剂MK6842（PT2977）的研究，鉴于该研究已经在2019年的ESMO上公布了主要的研究结果，本次会议介绍了更多的研究细节。第二个是MD Anderson 牵头的Sitravatinib联合Nivolumab治疗抗血管新生治疗失败的晚期肾透明细胞癌的I/II期研究。第三个是纳武单抗联合立体定向放疗对既往治疗失败晚期肾癌的II期研究（NIVES 研究）。第四个口头报告是由德州大学西南医学中心和约翰霍普金斯大学共同发起的 RADVAX研究，初步探索了IPI联合Nivo联合立体定向放疗在转移性肾癌治疗中的价值。另外，Rapid abstract session中还公布了CheckMate 025研究的最终一次的分析结果（Abstract 617）。

 

 

（一）HIF-2ɑ抑制剂MK6842治疗进展期肾透明细胞癌的I/II期研究

 

众所周知，肾透明细胞癌中普遍存在3号染色体短臂缺失，导致VHL蛋白缺失。HIF-1ɑ和HIF-2ɑ蛋白只有与VHL蛋白结合才能被泛素化降解，因此VHL基因的缺失突变会导致HIF-2ɑ的堆积，造成了下游促瘤信号通路的激活，肿瘤新生血管生成，这也是络氨酸激酶抑制剂以及mTOR抑制剂治疗肾癌的分子基础。一直以来，科学家们苦苦寻找HIF-2ɑ蛋白的有效抑制剂，因为它可能是问题的源头，最近终于看到了曙光。MK-6482，也叫PT2977，是第一个用于临床研究的HIF-2ɑ抑制剂，因此备受关注。

 

本研究共纳入了55名进展期肾透明细胞癌患者， 所有患者至少接受了一线治疗，62%的患者接受了至少3线及以上的治疗，73%的患者曾接受免疫治疗，可以说大多数都是末线的患者。IMDC分级预后较好、中等、较差的患者分别占9%，73%和18%。

 

研究结果表明总体的客观反应率达24%（无CR），疾病控制率（CR+PR+SD）达80%，对于末线患者来说已经非常不错。69%的患者肿瘤最大径缩小，发生肿瘤缩小的概率与IMDC评分相关。44名患者中有16名治疗已经超过一年时间。

 

 

患者的中位PFS达到了11个月，对于末线患者也是非常理想的数据，亚组分析中位预后较好的患者PFS达到了16.5个月。总的来说患者的耐受性尚可，仅有2名患者停药，5名患者药物减量，36%的患者出现了3-5级药物相关不良反应，值得关注的是有75%的患者出现了贫血，26%的患者出现了低氧血症，低氧血症在我们既往的分子靶向药物中很少见，应该引起关注。

 

 

总的来说，MK-6482耐受性尚可，有效性得到了初步的验证，在末线为主的患者中能获得24%的客观反应率以及80%的疾病控制应该是比较理想的结果。因此，与依维莫司比较的一项三期临床研究已经开始招募患者，让我们期待研究结果。

 

（二）Sitravatinib联合Nivolumab治疗抗血管新生治疗失败的晚期肾透明细胞癌的I/II期研究

 

Sitravatinib是Mirati Therapeutics公司开发的多靶点络氨酸激酶抑制剂，靶点包括AXL、MER、VEGFR2、PDGFR、KIT、RET、MET、DDR2、TrkA。Sitravatinib最特别之处在于临床前研究中发现其有调节肿瘤免疫微环境的作用，靶向消除免疫抑制性的M2型巨噬细胞（M2 TAM）、调节性T细胞（Treg）、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)，增加树突状细胞(DC)的抗原呈递能力，从而增强免疫系统的抗肿瘤效应。因此，Sitravatinib被寄予厚望能显著提升免疫治疗的效果，其与多个PD-1抗体的联合治疗方案正在多个实体瘤进行临床试验。

 

 

 

在2018年的ESMO会议上报道了Sitravatinib单药在至少一种TKI药物耐药的透明细胞癌的Ib期研究，取得了不错的结果，客观反应率25%，肿瘤控制率达到94%。

 

Sitravatinib联合Nivolumab治疗抗血管生成失败的肾透明细胞癌I/II期研究在本次会议上公布了前40例患者的初步结果，其中87.5%的患者接受过1种系统治疗，12.5%的患者接受过2种系统治疗。在可评估疗效的38名患者中，39%的患者部分缓解，92%的患者疾病稳定，中位的PFS达到10.3个月，从初步结果看，超过了既往相同入组条件的单免疫药物或者单靶向药物的研究。

 

从药物的安全性来看，3级以上不良反应的发生率75%，主要的不良反应包括乏力、腹泻、蛋白尿以及脂肪酶和淀粉酶的升高。因此，从初步研究看，联合治疗具有较高的客观反应率以及较长的PFS，药物不良反应可控，该组合有机会挑战当前指南推荐的一线及二线治疗方案。

 

 

（三）纳武单抗联合立体定向放疗对既往治疗失败晚期肾癌的II期研究（NIVES 研究）

 

现如今，放疗在肾癌治疗中的地位早已不再像教科书中“肾癌对放化疗不敏感”那样被一笔带过，随着理念和技术的发展，现在的“放疗”早已不是当年的“放疗”。虽然在肾癌指南中，放疗出现的频率不高，但在晚期肾癌的临床实践中，放疗的地位正逐步巩固并提高。外科医生虽然对放疗进入肾癌的治疗领域心存抗拒，但历史前进的洪流毕竟是不可阻挡的。在靶向治疗时代，立体定向放疗已经充分参与了晚期肾癌局部病灶的控制以及症状的缓解，特别是骨和脑转移的病灶的治疗。放疗已经成为晚期肾肿瘤策略制定中不可忽略的武器。而对于非透明细胞癌，常规靶向药物束手无策的时候，立体定向放疗仿佛是救命稻草一般。免疫治疗时代到来之后，随着PD-1抗体的可及性以及可承受问题的解决，晚期肾癌系统治疗选择以及组合方式前所未有的丰富，加上手术、放疗以及局部消融治疗等局部治疗手段的参与，可以给患者提供个体化的治疗方案。而在免疫治疗时代，最引人瞩目的局部治疗手段非放疗莫属。放疗与免疫治疗的协同效应已经在多个实体瘤中被证实。非小细胞肺癌的KeyNote 001 研究中，亚组分析发现入组前接受过放疗的患者其接受Pembrolizumab后PFS以及OS显著优于未接受放疗的患者。在著名的PACIFIC研究中，常规的放化疗后加上Durvalumab能显著改善III期无法手术切除非小细胞肺癌患者的预后，在尿路上皮癌中，也开始尝试Pembrolizumab联合立体定向放疗的序贯方案。放疗和免疫联合或者序贯的研究正在实体瘤中如火如荼的开展。

 

 

NIVES研究是一项纳武单抗联合立体定向放疗对既往治疗失败晚期肾癌的II期研究，12家意大利中心参与该项多中心研究，本次会议上首次公布了该临床研究数据。

 

NIVES研究入组的患者既往接受1-2个分子靶向药物，Nivolumab 240mg每两周的方案治疗6个月，第一次免疫治疗后7天给予病灶 10Gy*3次大分割照射，6月后改为480mg每4周的方案，主要研究终点为客观反应率，次要终点为PFS，总生存以及疗效维持时间以及安全性。研究也纳入部分非透明细胞癌患者。

 

研究入组进度较慢，共69名患者经筛选后参与了研究，其中2人未接受放疗，4人仅完成了第一剂的PD-1抗体。结果提示客观反应率仅有17.4%，肿瘤控制率58%，PFS 4.1月。从结果来看似乎比卡博替尼、免疫联合靶向的二线治疗方案略逊一筹。

 

 

从亚组分析结果来看，透明细胞癌的客观反应率20%，而10例非透明细胞癌没有一例PR，该研究也支持临床上的主要观点：非透明细胞癌应慎用免疫治疗。

 

从初步的研究数据来看，放疗联合免疫治疗在肾癌二线治疗中并没有达到研究终点，但治疗的耐受性尚可，严重不良反应发生率较低。放疗联合免疫治疗在晚期肾癌治疗中的价值尚待明确，似乎两者联合力度仍然不够。没关系，让我们来看第四项口头报告。

 

（四）RADVAX研究初步探索IPI联合Nivo联合立体定向放疗在转移性肾癌治疗中的价值

 

该研究的灵感来自于2015年刊发在Nature的一篇letter，动物模型中发现放疗能够与免疫联合治疗产生显著的协同效应，放疗显著增加了T细胞受体的多样性，而阻断CTLA4能够扩增T细胞的克隆数，阻断PD-1能够减少T细胞的耗竭。而CheckMate 214研究已经充分奠定了Nivo+IPI在中高危晚期肾癌中的一线治疗地位，客观反应率超过60%，那么我们能不能做得更好，我想这大概就是本研究的产生背景。

 

 

患者在诱导期首次接受Nivo 3mg/Kg+IPI 1mg/Kg治疗，系统治疗开始3周内接受低分割放疗，照射部位10Gy每次的照射剂量，共5次治疗。维持期Nivo单药治疗。

 

一共25名患者经筛选后进入研究，至少接受一次Nivo+IPI的治疗，所有的患者均接受了SBRT。25名患者中有10名至少接受过一种靶向药物，15名患者为初治患者。初步结果看起来相当不错，客观反应率达到了56%，68%的患者靶病灶缩小超过了30%；与此同时，所有照射的病灶没有进展，局部的控制效果较为理想。中位PFS 8.2个月，中位OS尚未达到。

 

从初步结果来看，SBRT联合双免疫疗法是可行的，安全性和有效性已经得到了初步的验证，需要进一步的III期临床研究来证实，也为未来临床研究的设计指出了新的方向。

 

 

（五）Rapid abstract session中部分肾癌临床研究的分析结果

 

➤除了口头报告章节，Rapid abstract session中还公布了CheckMate 025研究的最终一次的分析结果（Abstract 617）。CheckMate 025研究是Nivolumab 二线治疗晚期肾癌的III期临床研究，结果显示Nivolumab与Everolimus相比能显著延长患者的生存，研究结果刊登在2015年的新英格兰杂志，改写了肾癌二线治疗的指南，是肾癌免疫治疗的里程碑。本次公布的最终分析结果，OS和ORR这两项指标Nivolumab均继续保持了显著的优势。有意思的是，部分从Everolimus交叉到Nivolumab组的65名患者，中位生存时间达到了65.9个月，PFS也更长久，其原因可能跟患者的基线状态有关，是否跟Everolimus的治疗有关尚未可知。

 

➤本章节还公布了NIVOREN GETUG AFU26研究的数据（Abstract 618）, 这是一项法国26家中心参与的Nivolumab的真实世界研究，去年的ASCO GU已经公布了主要的研究结果，本次会议上主要更新了免疫组化的一些分子标记物与相关预后的研究结果。

 

 

跟既往的研究结果类似，PD-1的高表达提示Nivolumab治疗可能获得更好的PFS，PBRM1蛋白的缺失与更好的预后相关，AXL高表达提示预后不佳。而基因谱以及血液中免疫细胞表型的改变尚待进一步分析。

 

 

➤CALYPSO研究是一项PD-L1抗体联合MET抑制剂的多臂研究，去年的ASCO GU上已经公布了PD-L1抑制剂Durvalumab联合 MET抑制剂 Savolitinib治疗乳头样肾细胞癌的ORR方面的结果。本次会议上公布了OS的数据（Abstract 619），66%的患者是初治患者，总体客观反应率是27%，MET突变的患者ORR最好，但从结果看似乎并不比MET单药效果有显著的提升。

 

中位PFS4.9个月，中位生存时间12.3个月，相比既往的数据有一定的进步，但是仍然让人难掩失望。转移性乳头样肾细胞癌的治疗依然前路未明。

 

➤在Trials in Progress章节我们可以看到，新的组合方案和新的药物层出不穷，未来可能给我们带来更大的惊喜。例如，Nivo+IPI+Cabozantinib强强组合的研究（Abstract TPS760），我个人特别期待的减瘤性低分割立体定向放疗联合Nivo+IPI的CYTOSHRINK的研究（Abstract TPS761），Nivolumab联合IL2激动剂NKTR-214的III期临床研究（Abstract TPS763），丁酸梭菌CMB588联合Nivo+IPI的I期临床研究（Abstract TPS764），卡博替尼联合HIF-2ɑ抑制剂MK-6482的临床研究（Abstract TPS766），靶向PIM1和CDK4/6激酶的Ib期研究（Abstract TPS771），甚至还有Nivo+IPI对于无法手术T1a期肾癌的临床研究正在进行中（Abstract TPS769），相信明年ASCO GU会议的肾癌部分一定会格外精彩。

 

 

 

2.肾癌年度文章——手术篇

 

外科技术通常不是ASCO GU讨论的重点，但作为泌尿外科医生，显然不会错过这个话题。来自宾州的Merrill教授分析了2019年Pubmed上282篇肾癌手术相关论文，从三个方面推荐了值得关注的文章：

 

 

1、局限性肾癌手术选择：保留肾单位 vs 根治性切除

 

保留肾单位手术的生存获益已经是共识，但这种获益究竟是源于更好的肾功能保护还是由于选择偏倚？Suk-Ouichai教授发表于The Journal of Urology的文章回顾性分析克利夫兰医学中心1997-2008年3133例术前GFR≥60的肾癌患者，其中肾部分切除1732例，根治性切除1401例，中位随访时间9年以上。为了减少肿瘤本身对死亡率的影响，他们统计了非肾癌相关死亡率（Non-renal cancer motality, NRCM）。结果显示，部分肾切除10年非肾癌相关死亡率为11.3%，根治性肾切除为17.7%。术后GFR 45是死亡率明显升高的分界。

 

 

 

当术后GFR大于45时，尽管部分肾切除组的死亡率仍明显低于根治性切除组（10.6% vs 16.3%），但不同GFR组别（45-59；60-74；75-89；>90）之间死亡率无统计学差异。而当术后GFR小于45时，其10年NRCM升高50%。文章结果提示，肾癌手术对肾功能保留的目标是术后GFR在45以上，显然肾部分切除更易于达标。但当术后GFR大于45时，生存获益已与GFR无明显的相关性，提示其生存优势可能更多受到选择偏倚的影响。

 

第二篇文章仍旧出自The Journal of Urology, 探讨部分肾切除及根治性肾切除对术后高血压的影响。Shah等分析了13893例肾癌手术患者，其中部分肾切除4686例，根治性肾切除9207例，平均随访2.6年。术后高血压分为新发高血压病和高血压加重两种类型。结果显示，根治性肾切除组不论是术后新发高血压还是高血压加重都明显高于部分肾切除组。并且根治性肾切除组术后中风的风险也明显高于部分肾切除组（HR 2.19）。从这一角度出发，在技术条件许可的情况下应优先选择保留肾单位手术。

 

 

2、复杂肾肿瘤术前新辅助治疗

 

第三篇推荐文章出自BJU Int，评估了在复杂肾肿瘤患者中应用阿西替尼新辅助治疗致肿瘤降期，从而完成保留肾单位手术的价值。该研究为多中心非随机开放标签的二期临床研究，共入组18例活检证实为透明细胞癌的cT2a患者，经评估不适于部分肾切除术。术前应用阿西替尼5-10mg bid共2-6个月，研究终点为肿瘤降期且完成部分肾切除手术，最短随访时间2年。其中16例（89%）患者肿瘤体积缩小，12例（67%）降期至T1期且完成部分肾切除手术。术后并发症及不良反应在接受范围。

 

第四篇文章来自Clinical Genitourinary Cancer，加州大学圣地亚哥分校的Field等报道了53例肾癌合并下腔静脉癌栓患者，19例应用舒尼替尼新辅助治疗后手术，34例直接手术。新辅助治疗组肿瘤中位最大径由8.1cm降至6.8cm，癌栓大小由5.1cm降至3.8cm。8例（42.1%）癌栓水平下降，10例（52.5%）癌栓水平不变。新辅助治疗组肿瘤特异性生存率明显提高（OR 3.28）。

 

3、肾癌术后长期随访

 

第五篇年度文章来自EU，旨在研究肾癌术后长期复发的风险及其影响因素。Jamil等分析了1943例中高危肾癌患者（≥T1b期），中位随访时间67.9个月，其中730人发生肿瘤复发。统计结果显示术后即刻的三年复发率为31.1%，手术一年后的三年复发率为26.0%，手术两年后的三年复发率为18.8%，此后基本保持稳定。值得注意的是，即便手术已满五年时，其复发率仍为20.1%。

 

 

另一方面，术后即刻影响肿瘤复发的因素有肿瘤分期（pT3/T4, HR 1.74）、淋巴结阳性（pN1/N2, HR 2.38）、Furhman分级（3级HR 1.36；4级HR 2.36）。而当随访期限达到五年时，这些高危因素的影响均明显减弱（除淋巴结转移）。）

 

3.减瘤性肾切除术时机选择

 

近两年来，由于CARMENA研究的横空出世，减瘤性肾切除术一直是转移性肾癌治疗的热点话题。包括SURTIME研究在内，减瘤手术的优劣和时机选择已经在各种会议充分讨论。本次ASCO GU会议并无这方面新的研究问世，来自加拿大的肾癌研究网络组织报道了他们关于减瘤性手术的共识：

 

1、 减瘤性肾切除术的禁忌证：

 

患者整体状态较差（ECOG≥2，KPS

 

预期寿命较短（

 

2、下列情况优先考虑系统性治疗：

 

中、高危患者；

 

转移灶导致明显的系统症状；

 

中枢神经系统转移；

 

肾脏原发肿瘤较小而转移灶负荷较大；

 

疾病快速进展阶段。

 

3、下列情况优先减瘤性肾切除术，适当情况下行转移灶切除或放疗：

 

患者身体状况良好；

 

年轻患者；

 

无系统性症状；

 

转移灶负荷相对较低。

 

4.肾非透明细胞癌的分子通路和治疗选择

 

肾细胞癌是高度异质性的恶性肿瘤，其中75%~85%为透明细胞癌。非透明细胞癌其实是其他多种肾癌亚型的统称，常见的有乳头状肾细胞癌、肾嫌色细胞癌、TFE3肾癌、集合管癌等等。由于发病率较低且各亚型发病机制和临床表现各不相同，肾非透明细胞癌的治疗缺乏大宗临床试验的支持，一直是临床治疗的难点。近年来对肾非透明细胞癌发病分子通路和驱动因素的研究逐步深入，多种相关基因被相继报道，如MET、FH、FLCN、TFE3等等。

 

 

乳头状肾细胞癌是临床常见的非透明细胞癌，其中1型的预后明显优于2型。遗传性乳头状肾癌（HPRC）多为1型乳头状肾癌，为常染色体显性遗传，多为双侧多发病灶，常见于50至70岁患者。已经证实HPRC患者胚系中会发生MET突变，其为编码酪氨酸激酶受体的基因，位于7p31位点。其治疗推荐“3cm规则”，即当肿瘤最大径小于3cm时，给予主动监测。当肿瘤大于3cm时，采取保留肾单位手术切除肿瘤。Foretinib是作用于Met、AXL、VEGFR的多靶点TKI，基因分析提示合并Met突变的乳头状肾细胞癌具有更高的部分缓解率。Linehan报道了9例患者共39处病灶进行了Foretinib治疗，肿瘤体积缩小最大达到75%以上。

 

根据分子生物学及表型特征，2型乳头状肾细胞癌又包含多个亚型。2型乳头状肾细胞癌具有早期发病趋势，多为高级别，侵袭性较强，预后较差，临床处理异于1型。遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）多为2型乳头状肾癌，其手术原则不同于1型的“3cm规则”，要求及早行手术切除，扩大手术切缘，且优先行开放手术。厄洛替尼是作用于EGFR的TKI，2期临床试验（SWOG S0317）显示厄洛替尼治疗乳头状肾细胞癌（n=52）的ORR为11%，mOS为27个月，6个月OS率为87%。2017年NCCN指南将厄洛替尼作为2A级推荐于非透明肾细胞癌治疗。Srinivasan等报道应用贝伐珠单抗和厄洛替尼治疗2型乳头状肾细胞癌，中位随访期24.2月，部分缓解率44%，肿瘤稳定49%。

 

 

从本次ASCO GU的肾癌方面的临床研究结果来看，特别令人振奋的研究结果有限，是肾癌研究的一个小年，其原因可能在于透明细胞癌的研究已经日趋成熟，目前的治疗手段以及治疗效果已达到了新的历史高度；而在某些肾癌的亚型，比如乳头样肾细胞癌以及集合管癌一直以来没有取得重大的突破。肾癌和其他实体肿瘤一样，治疗手段日趋多元和复杂，免疫、靶向、放疗、消融、手术联合以及序贯使用给患者带来了更多的生存机会和更好的生活质量。但很多组合或者手段并不在指南推荐，如何制定对患者最有利的治疗方案，给肾肿瘤的专科团队提出了挑战。​​​​