肝癌是全世界最常见的癌症类型之一，在中国尤其常见。肝癌在西方相对罕见，尽管某些生活方式因素导致其发生率增加。然而，在非洲和亚洲，主要由乙型肝炎和丙型肝炎导致的肝癌是一个主要问题，世界上与肝癌有关的死亡有一半发生在中国。

在一项新的研究中，来自中国上海交通大学医学院、上海东方肝胆外科医院和荷兰癌症研究所的研究人员通过进行针对激酶组（kinome）的CRISPR/Cas9基因筛选，发现如果将一种肝癌药物乐伐替尼（lenvatinib）与第二种药物联合使用，可以阻止肝癌对这种肝癌药物不敏感。相关研究结果于2021年7月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib”。论文通讯作者为上海交通大学医学院的Bo Zhai、Wenxin Qin；上海东方肝胆外科医院的Weiping Zhou；荷兰癌症研究所的René Bernards。

寻找癌细胞中的替代途径

越来越多的癌症药物---所谓的靶向药物---抑制了癌细胞中DNA错误的影响。不幸的是，癌细胞往往对这些药物产生抵抗力（即耐药性）。然后它们继续通过细胞内的另一种信号途径进行分裂。这些作者通过使用CRISPR/Cas9等遗传技术逐一阻断所有途径，暴露了癌细胞中的这些途径。

Bernards在2021年首次发现了其中的一条途径。他想知道为什么一种特定的药物对特定类型的难治性结肠癌毫无作用，而对携带完全相同的DNA突变的黑色素瘤却效果良好。他随后发现，将第一种药物与第二种药物结合起来可以阻断这一途径，这是一个革命性的发现，它导致了一种延长生命的组合疗法，现在已在全球范围内使用。它还导致人们寻找其他替代信号途径以及针对其他类型癌症的新组合疗法。

组合疗法克服了肝癌抵抗性

在这项新的研究中，Zhai、Qin、Zhou、Bernards及其同事们在肝癌中发现了一种类似的抵抗性机制。他们发现了为何乐伐替尼---市场上为数不多的治疗肝癌的靶向药物之一---在75%～80%的患者中完全没有效果。

这些作者发现，干扰因子是表皮生长因子受体（EGFR），一旦服用药物乐伐替尼，肝癌细胞中的EGFR就会被激活，从而刺激癌细胞分裂。在小鼠模型中，他们随后发现那些从一开始就对乐伐替尼有抵抗性的肿瘤确实激活了EGFR。

索拉非尼和EGFR抑制剂吉非替尼在体外对肝癌细胞没有协同作用。图片来自Nature, 2021,
doi:10.1038/s41586-021-03741-7。

但他们也发现，通过将乐伐替尼与另一种抑制EGFR的药物吉非替尼（gefitinib）相结合，有可能在肝癌细胞和小鼠模型中克服这种抵抗性。吉非替尼是一种现有的药物，已经被用于治疗肺癌。

概念验证研究

在这项新的研究中，这些作者在上海东方肝胆外科医院开展了首次人体临床研究。这项1期概念验证研究涉及12名以前对乐伐替尼治疗没有反应的晚期肝细胞癌（HCC）患者，这些患者的肿瘤中有大量的EGFR。在这12名接受乐伐替尼和吉非替尼组合治疗的患者中，有4人观察到肿瘤明显缩小。如今，该患者队列正在扩大到30人。在此之后，在这种组合疗法能够用于临床之前，还需要进行更大规模的临床研究。这项研究表明，通过联合使用现有药物来改进它们的疗效是可能的。另一个优势是吉非替尼已经过专利期，使它可以让患者负担得起。