EGFR是非小细胞肺癌中最常见的突变亚型，患者数量众多。不过针对这一靶标的靶向治疗上市药物众多，治疗比较成体系，患者生存期相对较长。

但在治疗的过程中，患者不可避免地会面对耐药这一难题。患者使用目前临床上最常用、且以常见EGFR突变亚型（如外显子19的19Del和外显子21的L858R突变）为主要靶标的第一代、第二代EGFR抑制剂发生耐药后，有哪些常见的突变类型？应当选择哪些对应的治疗方案？

T790M耐药突变

EGFR T790M突变是第一、二代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变亚型。目前临床上针对这一耐药突变亚型的研究最丰富，患者治疗主要依靠以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂。

采用奥希替尼与前代药物序贯治疗的“1+3”模式（治疗过程中发生了T790M耐药突变的患者中位总生存期58.0个月）和“2+3”模式（治疗过程中发生了T790M耐药突变的患者中位总生存期41.3个月）已经成为了癌症序贯治疗的出色代表，且奥希替尼已经在国内上市并纳入医保范围，患者可以很方便地接受治疗。

MET耐药突变

因MET扩增而导致的第一、二代EGFR抑制剂耐药，在所有耐药患者中约占10%~20%，患者群体庞大。使用MET抑制剂联合或不联合奥希替尼及化疗等药物是主要的治疗手段，目前正在进行临床研究的MET抑制剂有很多，我们非常期待这些临床试验的结果。

其中，部分药物的中国中心临床试验也在招募患者，如MET抑制剂谷美替尼（SCC244）等。有需求的患者可以联系我们了解试验详情，或申请参与。

HER2突变

HER2（ERBB2）突变也是导致第一、二代EGFR抑制剂耐药最主要的原因之一。EGFR也称HER1（ERBB1），因此在针对性药物问世前，部分泛HER抑制剂也被用于患者的治疗。

当然，随着药物研发的进展，这部分患者的生存期也得到了显著的延长。HER2突变型患者的疗效，从阿法替尼的13%、达克替尼的12%，到近期公开了疗效数据的ADC药物T-DM1的整体缓解率44%、中位无进展生存期5个月，以及ADC药物Enhertu的缓解率61.9%、中位无进展生存期14个月，这部分患者的治疗现状终于有了明显的改善。

小细胞肺癌转移

小细胞肺癌是一种以病理结构为依据做出的分类，属于肺癌中难治的亚型，患者生存期较短。

大约10%的第一、二代EGFR抑制剂耐药患者，病理类型转变成为了小细胞肺癌。这部分患者需要按照小细胞肺癌的治疗策略进行治疗，生存期也与小细胞肺癌相似，整体比较不理想。

BRAF、KRAS、PIK3CA、ALK等

BRAF、KRAS、PIK3CA、ALK等突变导致的耐药，在第一、二代EGFR耐药中占比大约各有5%左右。相比起T790M及MET等耐药突变型，这些类型的患者治疗手段尚不够成熟，仍需要更多临床试验项目来验证疗效。

总得来说，当患者使用第一、二代EGFR抑制剂耐药后，能够依据现有标准方案治疗显然是最好的。但部分突变亚型患者缺乏针对性药物，因此参与临床试验也不失为一种良好的选择。