第112届美国癌症研究协会（AACR）年会火热进行中，作为世界上规模最大的癌症研究会议之一，汇聚了众多高质量肿瘤早期研究和创新研发进展，尤其是临床前研究数据和早期临床研究结果，被誉为全球癌症研究的风向标。此次会议中，多个临床前研究数据在大会上进行了报告，为肿瘤新药研发增添力量。速来围观下。

作者：cornflower

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

II型肿瘤坏死因子受体（TNFR2）拮抗剂[1]

TNFR2为TNF（肿瘤坏死因子）受体超家族成员，在多种肿瘤中选择性表达为表面癌基因，具有促进肿瘤细胞增殖的功能。TNFR2在肿瘤微环境中也会表达在抑制性免疫细胞中，包括调节性T细胞（Tregs）和髓源抑制性细胞，同时也是免疫逃逸、肿瘤生长以及检查点阻断抵抗性的潜在驱动力。开发TNFR2 拮抗剂，一方面可以有效阻断TNF跟TNFR2的结合，抑制Treg的增殖和功能，也可以靶向杀伤TNFR2高表达的肿瘤细胞，跟PD1、PD-L1在体内都有非常好的协同效果。

此次会议上报告了TNFR2生物机制研究以及小鼠动物模型的构建与验证，研究表明TNFR2抗体可以减少肿瘤内Treg的数量/百分比，改善CD8 / Treg比率。在不同肿瘤模型中都观察到肿瘤生长的显著抑制，进一步阐释了TNFR2治疗肿瘤的可能性。

小分子免疫调节药物——ASKC852[2]

ASKC852片是全新的小分子免疫调节药物，在体内外均能高选择性、高效地抑制SMAD蛋白的磷酸化（pSMAD），从而从多种途径抑制肿瘤的生长和进展，包括抑制肿瘤的上皮-间质转化（EMT）和转移，增强肿瘤微环境内的抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤内血管新生等。

ASKC852在EMT-6模型中展现了良好的量效关系，在给药剂量低至10mg/kg时对pSMAD的抑制就可超过50%，并随着剂量的增加而进一步提高。ASKC852在给药后12小时内，对组织中pSMAD能产生持续、有效的抑制作用。

在CT-26模型的药效实验中，ASKC852单药即能对肿瘤产生显著的抑制作用，肿瘤抑制率（TGI）高达81.2%。在EMT-6模型中，ASKC852与PD-L1单抗联合给药时产生了优秀的协同作用，使PD-L1单抗的抑瘤效果大幅改善，肿瘤近乎消失不见。在另外一个抗转移模型中，ASKC852对肿瘤向肺、肝、肾、肠道等多个器官的转移也有显著的抑制作用。可见ASKC852与PD-L1单抗联用时可通过调节T细胞，实现免疫状态由“冷”向“热”的转变，大大增强PD-L1单抗的抗肿瘤活性，并抑制肿瘤的转移。

PD-1/ L1单抗对大部分癌症的客观缓解率（ORR）仅为30%左右，实际上大部分患者并无获益。ASKC852与PD-1/ L1单抗联合治疗，有望达到协同抗肿瘤效果，并使PD-1/ L1单抗治疗获益的患者比例得到提高，将免疫治疗提升到新的高度。

ATG-010联合ATG-008治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤[3]

ATG-010是一款单药口服XPO1抑制剂，也是同类首款且唯一一款选择性核输出抑制剂（SINE），已被FDA批准治疗二线以上的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。ATG-008是一款mTORC1/2双靶点抑制剂，根据临床前及临床试验数据，ATG-008对弥漫性大B细胞淋巴瘤有抑制作用。

此次大会上报告了ATG-010联合ATG-008治疗难治复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床试验，结果表明，通过对体外及体内弥漫性大B细胞淋巴瘤模型的评估，发现一定浓度下的ATG-010与ATG-008联合，在弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗中达到了1+1>2的肿瘤抑制效果。

新一代KRAS G12C抑制剂——LY3537982[4]

RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，发现至今已超过40年，一度被认为是“不可成药”靶点。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85%。

LY3537982作为新一代KRAS G12C抑制剂，在此次大会上公布了其临床前活性数据，结果显示，LY3537982在KRAS G12C突变的H23、H358肺癌细胞系中展现了较高的靶标抑制活性，IC50分别为1.04 nM和1.16 nM。

在具有KRAS-G12C突变的多种异种移植或患者衍生的异种移植（PDX）模型中，LY3537982在3-30 mg/kg QD（一日一次）或BID（一日两次）下显示出从明显的肿瘤生长抑制到使肿瘤完全消退的一系列抗肿瘤活性。

除了上述新老靶点，AACR上也有报道GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖3）、annexin-A1 （膜联蛋白A1）等诸多创新靶标。总之，无论针对哪个靶标，细细挖掘，也有无尽宝藏；无论针对何种药物，精雕细琢，总有差异潜质。创新无止境，期待这些新药解决亟待满足的临床需求。药品资讯 渠道支持微信yigou120

参考文献：

1.2021AACR-Dissecting the mechanism of action targeting TNFR2 with a lignd blocking anti-TNFR2 antibody that elicits potent anti-tumor activity;