4月10日-15日，2021年第112届美国癌症研究协会（AACR）年会虚拟会议线上召开。AACR年会是世界上规模最大最重要的癌症研究会议之一，今年的会议主题为“Discovery Science Driving Clinical Breakthroughs”。

复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授团队联合全国多中心开展了“FCN-437c在中国女性ER+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者中的I期剂量递增和剂量扩展试验”，该试验结果（摘要号：CT117）在大会上进行壁报展示。

图1 壁报

乳腺癌已成为全世界女性中最常见的威胁生命的恶性肿瘤。已经证明CDK4/6在细胞增殖中起着至关重要的作用，尤其在ER阳性乳腺癌中常常失调。迄今为止，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了三种口服生物利用的CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib）、ribociclib和阿贝西利（abemaciclib）单独给药或与芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）/氟维司群联合给药治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌。

该I期临床试验旨在评估第二代CDK4/6抑制剂FCN-437c单独给药治疗未能达到护理标准的晚期乳腺癌患者（1a期）以及与来曲唑联合给药治疗晚期乳腺癌患者（1b期）的安全性、最大耐受剂量（MTD）、药代动力学（PK）曲线和抗肿瘤活性。此壁报仅展示1a期临床试验结果。

试验设计

该临床试验采用常规的3+3剂量递增设计，起始剂量为50 mg，在28天的周期中，持续给药21天，停药7天。从2019年2月13日至2020年4月15日招募了17位患者，剂量水平分别为：50 mg（n=3）、100 mg（n=3）、200 mg（n=3）、300 mg（n=6）和450 mg（n=2）。

图2 该临床试验的纳入、排除标准

表1 临床试验设计方法

表2 病人基线特征

最大耐受量MTD为300 mg

该临床试验发现，450 mg剂量组中的两名患者分别经历了4级血小板减少症和G4中性粒细胞减少症的剂量限制性毒性（Dose limited toxicity，DLT），在其他剂量水平上均未观察到DLT。因此，MTD为300 mg。

毒性可耐受

该临床试验主要的不良事件是血液学毒性，报道最多的紧急治疗不良事件TEAEs是白细胞减少症（16/17例，94.1％）、中性粒细胞减少症（15/17例，88.2％）、贫血（11/17例，64.7％）和血小板减少症（8/17例，47.1％）。3-4级主要TEAEs为中性粒细胞减少（11/17例，64.7％）和白细胞减少（8/17例，47.1％）。

表3 不良事件

良好的药代动力学特性

该临床试验的药代动力学结果显示，剂量在50 mg至200 mg间时，暴露量（Cmax、AUC0-∞、AUC0-24、Cav-ss24h）与剂量成正相关，并呈线性关系；剂量在200 mg至450 mg间时，暴露量呈饱和的趋势。

图3 药代动力学

根据对安全性和药代动力学结果的综合评估，确定200 mg为Ⅱ期临床试验的推荐剂量。

抗肿瘤活性

在15例可评估反应的患者中，有9例（60.0％）患者病情稳定，且病情控制期长。由于随访时间短，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）尚不成熟，无法报告。

表4 单独服用FCN-437c的临床疗效

总之，该I期临床试验发现按21d给药/7d停药口服单一药物FCN-437c的安全性良好，并且毒性通常是可以接受和控制的；最大耐受剂量为300 mg；Ⅱ期临床试验的推荐剂量为200 mg；60%患者病情稳定，且病情控制期长。

FCN-437c与来曲唑或氟维司群联合治疗女性晚期/转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验目前正在进行。