目前，肺癌转移的潜在分子机制和进化模式仍不明确。广东省人民医院钟文昭教授团队开展了一项研究，旨在探索肺癌转移的时间-空间模式以及肺癌转移的潜在分子机制。近日，该研究结果发表于Journal of Thoracic Oncology杂志。
研究背景
转移是癌症相关死亡的主要原因之一，而肺癌转移的潜在分子机制和进化模式仍不明确。肿瘤转移相关研究的主要问题在于缺乏配对的原发肿瘤组织和转移样本组织。而且，患者经过多种方案的治疗，肿瘤组织结构和分子表达谱可能已经发生了极大的改变。结直肠癌和乳腺癌的转移时间和途径均已进行了系统性的研究和探索，而肺癌转移是否具有类似的时间、空间模式尚不明确。
本研究收集了47例晚期肺癌患者的174个样本，并进行了全基因组测序分析。研究者建立了不同转移灶传播时间模型，并分析了转移灶来源，为肺癌转移的发生发展提供了新思路。
研究方法
研究纳入40例原发肿瘤和61例转移肿瘤样本，并进行了全基因组测序，其中40例患者具有配对原发肿瘤组织样本和转移组织样本（PT-MT）。研究者对PT-MT进行了基因组分析、转移灶来源、转移传播时间等系列分析。
研究结果
1 肺癌队列概述及研究设计
研究收集47例晚期肺癌患者肿瘤组织样本，其中40例患者有配对原发肿瘤组织和PT-MT,7例患者仅有转移组织样本。78.7%（37/47）患者发生同时性转移（即同时诊断出原发肿瘤和转移肿瘤），其余患者为异时性转移。
研究者对大部分原发肿瘤样本和转移样本（包括脑转移、肾上腺转移、骨转移）进行了多“位点”样本全基因组测序（大部分局部转移[淋巴结和胸膜]样本仅有单个“位点”），其中174例样本符合检测条件，最终对来自40例原发肿瘤组织的70个样本和来自61例转移组织的104例样本进行了全基因组测序（图1）。纪念斯隆-凯特琳癌症中心肺腺癌 （MSK LUAD）数据库作为验证队列，该数据库提供了462例（n=448）原发肿瘤和432例（n=419）转移肿瘤的基因组数据。
2 原发肿瘤和转移瘤基因图谱的差异性和异质性
该研究共鉴定出17765个体细胞突变，分别有6870个和10787个突变来自原发肿瘤、转移肿瘤。最常见的突变为TP53 (64.4%)、EGFR (38.6%)、KRAS (8.9%)和 KEAP1 (14.9%)，而且这些假定的致癌驱动基因在PT-MT配对样本中较一致。总体上，PT-MT一致率为45.6%。值得注意的是，与肾上腺转移相比，淋巴结转移的PT-MT共有突变一致率最低（P=0.018）（图1）。
图1 PT-MT共有突变一致率
3 导致转移发生的相关事件
研究发现，校正相关因素后，转移瘤中几种突变更为常见：包括RICTOR扩增、KDM2A扩增、NKX2-1扩增、NPIPA2突变、WDR87突变、NPIPA1突变、C16orf3突变和DDX11突变、染色体20p重复、染色体11p缺失。这提示了驱动转移发生的潜在机制。
通过比较MSK LUAD队列和本研究队列，研究者发现，MYC扩增、NKX2-1扩增、RICTOR扩增、染色体20p重复、染色体11p缺失是转移瘤中最具代表性的基因特征。两队列中均富集的基因突变可能是驱动转移发生的主要原因。而每个队列特有的基因突变可能来源于两队列样本的异质性。
在拷贝数变化可评估样本中，与无MYC扩增相比，MYC扩增患者的总生存期（OS）更差（本研究：P=0.0059；MSK LUAD 队列：P=0.032; 图2），而其他基因拷贝数变化与患者预后无关，这提示MYC扩增可能与恶性转移相关。
图2 两队列OS率
研究还发现，不同转移部位有独特的基因突变。例如，RICTOR扩增和11p缺失在脑转移瘤中更常见，而淋巴结转移最常见突变为NPIPA1突变，NKX2-1扩增最常见于胸膜转移。这提示，不同分子因素可驱动肺癌特定转移部位的发生。
4 肺癌转移时机模型
研究发现，61.1%肺癌转移患者来自于晚期传播，与结直肠癌早期传播模式相反。值得注意的是，与胸膜转移瘤（P = 0.031）和肾上腺转移瘤（P = 0.012）相比，淋巴结更易发生早期传播，而与其原发肿瘤在早期传播时相对较小。结果提示，肺癌转移时间具有部位特异性，淋巴结易发生早期传播，而胸膜、远处部分易发生晚期传播。
研究者评估了相对于原发肿瘤实际诊断的转移时机，以探索临床诊断前是否发生转移。结果显示，在诊断前，肿瘤细胞很可能已迁移至淋巴结（中位时间为4.26 ± 0.74年）；而对于胸膜转移和远处转移，在原发肿瘤诊断之前，其中位传播时间为2.11 ± 0.33年。结果提示，原发肿瘤相对较小时，大部分患者可能已发生淋巴结转移。
5 肺癌转移的来源
研究显示，大部分转移瘤直接来源于原发肿瘤。总体上，虽然大部分淋巴结发生早期传播，但似乎并不影响肿瘤迁移至其他部位，这为不可控制疾病进展发生前肿瘤的早期发现和切除留下了潜在时间窗口。
研究结论
本研究阐明了驱动肺癌转移的潜在分子特征。不同时间-空间转移模式提示，肺癌易于晚期传播或发生早期淋巴结转移，通过早期发现和采取相应治疗方案可尽量避免肺癌发生转移。
