非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移（BM）患者的预后极差，临床实践中亟需有效的治疗方案。中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头开展了一项网状Meta分析，旨在为NSCLC脑转移患者探寻最有效、最安全的治疗方案提供依据。近日，该研究结果发表于Lung cancer杂志。
研究背景
NSCLC患者发生脑转移的几率较高，疾病进展过程中约30% NSCLC患者可能发展为脑转移。事实上，约20%~25%晚期NSCLC确诊时已发生脑转移。NSCLC脑转移患者的预后往往更差，若不接受治疗，中位总生存期（OS）仅为1~2个月。NSCLC脑转移患者急需安全、有效的治疗方案。
NSCLC脑转移患者的传统治疗方案包括手术、颅脑放射治疗（例如，全脑放疗[WBRT]+ 立体定向放疗[SRS]联合系统化疗）。WBRT一直是脑转移患者的基础治疗方案，WBRT治疗之后， NSCLC脑转移患者的预后仍然很差，中位OS约为4.5个月。此外，化疗药物一般不具备穿透血脑屏障（BBB）到达颅内病灶的能力。因此，化疗药物用于控制中枢神经系统（CNS）进展备受争议。
EGFR驱动基因的发现使临床医生有了更多药物选择。有研究显示，EGFR TKI可明显增加无症状脑转移患者的客观缓解率（ORR），EGFR TKI联合放疗可能发挥协同抗肿瘤作用，尤其在控制CNS进展方面。目前，各类新型的免疫疗法也正在临床应用中。而有效管理NSCLC脑转移患者仍是亟待解决的问题。
由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头的一项网状Meta分析，对没有在随机对照研究中进行直接对照的治疗方案进行了间接对比。该研究旨在为NSCLC脑转移患者各类治疗方案的选择提供更清晰的证据。
研究方法
研究者从PubMed、Embase、考克兰图书馆、ClinicalTrials.gov和主要国际会议等数据库中全面搜索了相关随机对照试验。主要终点为无进展生存期（PFS）、OS和严重不良事件发生率。研究采用贝叶斯网状Meta 分析技术，比较了各类治疗方案的有效性和安全性。
主要结果
该回顾性分析最终共纳入15项随机对照研究（图1）。其中，1216例患者接受了9种不同的治疗方案，包括放疗、传统化疗、第一/二/三代EGFR TKI、免疫检查点抑制剂（ICI）（例如PD-1）、联合治疗方案（例如放疗+化疗、放疗+EGFR TKI、PD-1单抗+化疗）。
图1 文献搜索与筛选
15项随机对照研究中有6项研究纳入EGFR突变阳性患者，其余研究未选择EGFR突变人群，其中包括1项关于EGFR突变阴性患者的研究，图2为Meta分析网状图。
图2 9种治疗方案疗效和安全性网状图
EGFR突变阳性人群网状Meta分析
总体上，所有类型EGFR TKI超越了其他治疗方法延长的患者PFS（图3a）。奥希替尼是改善PFS的最有效方案，奥希替尼优于第一代EGFR TKI（HR=0.46）、第二代EGFR TKI（HR=0.59）、传统化疗（HR=0.30）、放疗（HR=0.20）、放疗+第一代EGFR TKI（HR=0.21）。同样，研究也观察到阿法替尼的PFS优于其他疗法：化疗（HR=0.51）、放疗（HR=0.33）、放疗+第一代EGFR TKI（HR=0.34），但第一代EGFR TKI和第二代EGFR TKI的PFS无明显差异（HR=0.76），放疗和放疗+第一代EGFR TKI的PFS也无明显差异（HR=0.97）。
图3 叶贝斯网状Meta分析（PFS：上方蓝色；OS：下方红色）
放疗在所有疗法中的OS似乎最差，但未达到显著性差异阈值（图3a）。
未选择EGFR人群的网状Meta分析
帕博利珠单抗+传统化疗在PFS方面优于其他疗法：放疗（HR=0.37）、放疗+化疗（HR=0.59）、放疗+第一代EGFR TKI（HR=0.49）、化疗（HR=0.42）、ICI单药（HR=0.44）。同样，帕博利珠单抗+传统化疗的OS也最优（图3b）。
仅次于帕博利珠单抗+化疗，与其他疗效相比，ICI单药可显著延长OS（图3b）。放疗、化疗、放疗+化疗、放疗+EGFR TKI在PFS和OS方面无显著差异。
EGFR TKI和ICI的网状Meta分析
研究者采用网状Meta分析间接比较了EGFR TKI和ICI的生存获益。奥希替尼的PFS优于第一代EGFR TKI（HR=0.46）、第二代EGFR TKI（HR=0.60）。
ICI单药的PFS差于第二代EGER TKI（HR=1.88）、第三代EGFR TKI（HR=3.04）、PD-1单抗+化疗（HR=2.27）。但是，ICI单药的OS优于第一代/第二代EGFR TKI，与奥希替尼相当（HR=0.99）。
与第一代EGFR TKI（HR=0.27）、第二代EGFR TKI（HR=0.31）、第三代EGFR TKI（HR=0.43）、ICI单药（HR=0.43）相比，PD-1单抗+化疗的OS最优。
安全性
总体上，联合疗法的不良事件发生率高于单药，奥希替尼的安全性最好，其次是第一代EGFR TKI（图4）。
图4 安全性分析
研究结论
奥希替尼一如既往地为EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者提供了最优的PFS和OS，其次是阿法替尼；帕博利珠单抗+化疗似乎是EGFR突变未筛选人群NSCLC脑转移患者的最有效方案；奥希替尼的安全性最好，其次是第一代EGFR TKI，而总体上联合治疗的不良事件发生率最高，尤其是帕博利珠单抗+化疗。
