驱动基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要致病因素之一，当前可用于指导NSCLC靶向治疗的目标基因越来越多，针对NSCLC靶向药物的开发已从常见基因突变过度到罕见基因突变。本文将介绍NSCLC中针对HER2，HER3以及TROP2靶点的研究进展。

靶向HER2

HER2基因已被确定为NSCLC的致癌驱动因子和药物靶标，约占NSCLC的2%-4%，目前尚无批准用于治疗HER2突变NSCLC的药物。HER2基因扩增的NSCLC患者能否从抗HER2治疗中获益呢？目前正在研究的重要靶向药物是新型抗体偶联药物（ADC）trastuzumab deruxtecan（也称作T-DXd 或 DS-8201），由抗HER2的人源抗体和Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂组成。T-DXd在乳癌表现优异，已被FDA正式批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。

DESTINY-Lung01是一项全球性、开放标签、多中心的II期临床试验，旨在评估T-DXd在HER2突变或HER2过表达的不可切除和转移性非鳞状NSCLC患者中的安全性和有效性。根据试验要求，入组的患者需要既往接受过至少1种全身治疗方案后进展，包括化疗、靶向治疗或免疫治疗，并且HER2表达定义为免疫组化检测结果为IHC 2+或3+。该研究分为两个队列，队列1是HER2过表达的患者，队列2是HER2突变的患者。

2020ASCO会议上公布了中位随访8个月时HER2突变队列的数据。数据截止时，42名患者中由独立中心评审（ICR）确认的总体客观缓解率（ORR）为61.9％；中位缓解持续时间（DOR）尚未达到；在26名有疗效反应的患者中有16名仍在接受治疗；疾病控制率（DCR）为90.5％；估算的中位无进展生存期（PFS）为14.0个月。

治疗中所有患者均出现不良事件（TEAE）。64.3%的患者发生≥3级不良事件（52.4%与治疗相关），主要包括中性粒细胞减少（26.2％）和贫血 (16.7%)。另外还有5名（11.9％）发生药物相关性间质性肺病（均为2级），1名尚不确定。TEAE导致25名（59.5％）患者治疗中断，16例（38.1％）剂量减少和10 例（23.8％）停止治疗。

T-DXd被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的HER2突变转移性NSCLC，为这类患者带来新的希望。

此外，T-DXd的安全问题不容忽视，间质性肺疾病是用药过程中最严重的不良反应，需要及时监测和干预。DESTINY-Lung01试验的中期分析仅报告了2级间质性肺疾病，无相关死亡。间质性肺疾病的治疗取决于其严重程度，无症状的1级事件需要糖皮质激素干预，并且可以继续使用T-DXd；而有症状的≥2级事件则需要糖皮质激素干预以及T-DXd永久停药。

靶向HER3

NRG1（神经调节蛋白1）融合是一种致癌基因，在NSCLC中数量最多，约占3%。NRG1是表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，NRG1基因框内融合可激活并保留NRG1蛋白的EFG样结构域，它可与 HER3 结合。HER3 本身缺乏激酶域，但是它可以与HER2结合形成异二聚体，进而激活下游信号通路（MAPK和PI3K通路），导致细胞增殖或分化，并最终导致癌症的发生。

Patritumab deruxtecan (U3-1402)是一款靶向HER3受体的潜在“first-in-class”ADC。在2020 ESMO 会议上报道的1期临床试验初步数据表明，U3-1402在49例经EGFR TKI和铂类化疗后进展的NSCLC患者中表现出抗肿瘤活性和安全性，ORR为25％。由于HER3的表达在接受TKI治疗后的患者中频繁并且稳定出现，U3-1402可能成为一种治疗携带EGFR基因突变，但是对EGFR TKIs产生耐药的患者的有效手段。

MCLA-128是一款能够同时与HER2和HER3受体结合的双特异性抗体，通过与HER2结合，防止NRG1与HER3形成异二聚体，从而阻断神经调节蛋白的信号传导。在1例NRG1融合，既往接受过6种治疗的肺癌患者中,MCLA-128可使肿瘤缩小41％。HER3靶向治疗值得进一步探索。

靶向TROP2

Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在多个癌种中高度表达，包括肺癌和三阴性乳腺癌，这使得TROP2成为一个理想的治疗靶点。

三阴性乳腺癌（TNBC）因其治疗缺乏靶向受体，和其他分型的乳腺癌相比，治疗手段相对匮乏，临床预后较差，尤其是后线治疗。Sacituzumab govitecan (IMMU-132)是一种新型Trop-2 ADC药物，其在TNBC的后线治疗上展现了强大的后线保底能力。在ASCENT研究中，接受IMMU-132治疗的TNBC患者ORR高达33.3%。基于此，2020年4月22日，IMMU-132获得FDA加速批准，用于三线及以上转移性三阴乳腺癌，成为首个上市的Trop-2靶向药物。

IMMU132在NSCLC中也展现了很好的临床疗效。一项单臂、多中心试验分析了47例经治的NSCLC患者接受IMMU-132治疗，67%的患者出现了肿瘤缩小，ORR为19%，中位DOR为6个月，DCR为68%。IMMU-132治疗小细胞肺癌（SCLC）的疗效在一项Ⅱ期临床试验中进行了验证，在50例可评估的SCLC患者中，60%的患者肿瘤缩小。7例患者肿瘤缓解，ORR为14%，DOR为5.7个月，临床获益率为34%，中位PFS为3.7个月，中位OS为7.5个月。

DS-1062也是一款靶向TROP2的ADC。2020ASCO年会上，DS-1062治疗复发或难治性晚期NSCLC的I期临床试验数据显示，在85例可评估的患者中，ORR为27％，主要不良事件为疲劳，口腔炎和粘膜炎。TROPION-Lung05是一项全球性、多种、单臂、开放标签的II期临床研究，旨在进一步评估DS-1062治疗晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性，结果值得期待。