免疫治疗在各个瘤种的最佳治疗周期仍不明确。有研究证实，伊匹木单抗在12周内仅给予4次诱导剂量对转移性黑色素瘤的长期生存有益。相比之下，临床试验中PD-1/PD-L1抑制剂的剂量多为使用至疾病进展或固定剂量。CheckMate 003研究中，经治患者使用纳武利尤单抗96周疗程，75%存活5年以上患者之后未接受过其他治疗，且5年时疾病仍未进展。但目前没有足够循证医学证据支持免疫治疗的应用时长。
CheckMate 153（NCT02066636）是一项正在进行的IIIb/IV期研究，与传统III期临床研究不同的是，该研究主要基于社区人群，因此更接近于真实世界数据。该研究是关于继续免疫治疗对比1年固定疗程治疗经治非小细胞肺癌（NSCLC）的首个研究，旨在评估两种治疗方式的安全性和疗效。近日，研究者公布了随机分配后至少13个月的随访结果。研究结果发表在《JCO》杂志。
研究方法
纳入既往经治的转移性非小细胞肺癌患者。入组患者接受纳武利尤单抗单药治疗（3 mg/kg，Q2W）。1年时仍在接受治疗的患者，被随机分配继续使用纳武利尤单抗，或停用纳武利尤至出现疾病进展再次使用纳武利尤单抗。主要研究终点为安全性，次要研究终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究前24个月，每8周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。
研究结果
2014年4月16日至2018年9月19日期间，1428例患者开始接受纳武利尤单抗治疗。252例患者接受1年纳武利尤单抗后随机分为两组：继续接受治疗（连续治疗组，n=127）或停用纳武利尤单抗直至出现疾病进展再接受纳武利尤单抗治疗（1年治疗组，n=125）（意向治疗人群[ITT]）。其中，继续治疗组和1年治疗组分别有89例和85例没有出现疾病进展（无疾病进展[PFS]人群）。
图1 研究设计流程图
疗效
在无疾病进展人群中，与1年治疗组相比，继续治疗组的中位PFS更优，两组的中位PFS分别为24.7个月和9.4个月（HR=0.56）（图2A）。1年PFS率和2年PFS率分别为64.6% vs 44%、51.9% vs 30.7%。随机分配时达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）患者中，继续治疗组的中位PFS更优，分别为31个月和10.6个月（HR=0.46）（图2B）。相比之下，随机分配时达到疾病稳定（SD）的患者中，两组的中位PFS相当，分别为11.8个月和9.4个月（HR=1.01）（图2C）。
图2 PFS人群、CR/PR人群、SD人群PFS分析结果
亚组分析结果也支持连续治疗组的中位PFS更优（图3）。
图3 PFS人群亚组分析结果
在ITT人群中，随机分配后两组的中位OS分别为未达到和28.8个月（HR=0.62）（图4A）。1年OS率相近，分别为82.9%和81.7%，2年OS率分别为70.4%和56.8%。
无疾病进展人群中，连续治疗组和1年治疗组的中位OS分别为未达到和32.5%（HR=0.61）。1年OS率和2年OS率分别为86.1% vs 82%、73.4% vs 60.9%（图4B）。随机分配时达到CR/PR患者中，继续治疗组的中位OS更优，分别为未达到和33.5个月（HR=0.50）（图4C）。随机分配时达到SD的患者中，两组的中位OS分别为32.2个月和26.6个月（HR=0.88）（图4D）。随机分配前PD患者中，连续治疗组和1年治疗组的中位OS分别为未达到和23.8个月（HR=0.70）（图4E），1年OS率和2年OS率分别为75.3% vs 81.1%、63% vs 47.8%。
图4 ITT人群、PFS人群、CR/PR人群、SD人群、PD人群的OS分析结果
1年治疗组中，无进展患者随机分配后，47例（55.3%）患者出现PD。其中，39例（83%）患者重新接受纳武利尤单抗治疗（图5）。数据截止时，4例（10.2%）患者仍在接受治疗，14例（35.9%）患者仍存活。
安全性
两组的任何级别治疗相关的不良反应发生率分别为48%和26.4%，分别导致9.4%和1.6%的患者停止治疗。3级及以上不良反应发生率分别为9.4%和3.2%。
研究结论
这是在随机对照研究中探索免疫治疗周期的首个研究。结果提示，既往接受过纳武利尤单抗且达到CR/PR的患者，可继续进行免疫治疗。与1年治疗相比，连续使用纳武利尤单抗可带来更好的生存获益，且具有可接受的安全性。本研究为NSCLC患者免疫治疗的时间提供了有价值的信息，并为临床医生治疗决策的制定提供了信息，但仍需要进一步的验证。
