阿卡替尼（acalabrutinib）详细说明书
发布日期：2020-10-12 浏览次数：
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套细胞淋巴瘤(MCL)是一种较罕见及快速生长的非霍奇金淋巴瘤。阿卡替尼(acalabrutinib)是第2代布鲁顿酪氨酸激酶抑制药,对化学治疗(化疗)无应答或已复发的患者有较高的疗效。该药由美国Acerta制药公司研制,2016年被英国阿斯利康公司收购。美国食品药品管理局(FDA)于2017年8月授予阿卡替尼治疗MCL的突破性药物资格,2017年10月31日根据Ⅱ期临床试验治疗成人MCL的结果,予以快速批准上市,商品名为Calquence®。Ⅲ期临床试验治疗MCL和慢性淋巴细胞白血病尚在进行中。该文对阿卡替尼的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
阿卡替尼 ; Acalabrutinib ; Calquence ; 套细胞淋巴瘤
套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)占全部非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)的6%,约70%患者在确诊时已是Ⅲ期或Ⅳ期病变,常伴骨髓和外周血浸润。套细胞淋巴瘤5年平均生存率约25%,根据淋巴瘤国际预后指数(international prognostic index,IPI),综合考虑患者年龄、体质、症状、病变及预后不良反应等因素划分,分4个不同危险程度的组群。中高危积分的患者5年生存者只有少数,而低IPI积分的患者5年生存率可达50%。套细胞淋巴瘤采用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松的CHOP四联方案治疗,疗效较差,仅少数患者达到完全缓解。多个国际临床试验已显示利妥昔单抗(rituximab)联用化学治疗(化疗)药有较好的临床疗效,目前推荐利妥昔单抗联用依托泊苷、长春新碱、吡柔比星(pirarubicin)、环磷酰胺及泼尼松的R-EPOCH和利妥昔单抗加服CHOP等作为一线治疗方案。对年轻患者考虑造血干细胞移植作为一线巩固治疗。利妥昔单抗联合沙利度胺(thalidomide)显示较好的临床结果,可作为二线治疗方案。蛋白酶抑制药(protease inhibitor)硼替佐米(bortezomib)对难治性复发套细胞淋巴瘤已显现出初步的疗效,可作为二线治疗方案。Acalabrutinib暂译名阿卡替尼,其他译名为阿可替尼,代号ACP-196,英文化学名:4-{8-amino-3-[(2S)-1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)}-N-(pyridine-2-yl)benzamide,中文化学名为4-{8-氨基-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基) -2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基)苯甲酰胺。由美国Acerta制药公司研制,2016年被英国阿斯利康公司收购。2015年9月被美国FDA授予治疗MCL的罕用药地位;2016年3月被欧盟授予治疗复发性与难治性慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)、MCL和华氏巨球蛋白血症 (Waldenstrom macroglatulinemia,WM)等3种疾病的罕用药地位。2017年8月,FDA授予阿卡替尼治疗MCL的突破性药物资格,2017年10月31日根据Ⅱ期临床试验治疗成人套细胞淋巴瘤的结果,授权予以快速批准上市,商品名为Calquence ®。Ⅲ期临床试验治疗MCL尚在进行中[1,2,3]。
1 非临床药理毒理学
1.1 致畸、致突变
尚未对阿卡替尼进行致癌性研究。阿卡替尼无致突变作用,体内外试验、细菌回复突变(Ames)试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验均为阴性[2,3]。
1.2 对生殖能力的影响
在大鼠生育力的研究中,按药物血药浓度-时间曲线下面积(AUC)估算,分别给雄、雌大鼠喂饲18或16倍人用最大推荐剂量,阿卡替尼100 mg,每天2次,对雄、雌大鼠的生育能力无影响[2,3]。
2 临床药理毒理学
2.1 作用机制
阿卡替尼是第2代小分子布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)抑制药。阿卡替尼及其代谢物ACP-5862与BTK活性部位第481位半胱氨酸残基形成共价结合,使BTK酶的活性受到抑制;而BTK作为B细胞抗原受体(B cell antigen receptor,BCR)和细胞因子受体通道的信号分子。在B细胞中,BTK信号的活化是促使B细胞增殖、转运、趋化和黏附所必需的通道信号。阿卡替尼及其代谢物有选择性地阻断BTK通路,同时不破坏其他对血小板和免疫功能重要的分子通路,从而避免或者降低癌症疗法相关不良反应的产生。非临床研究显示,阿卡替尼抑制了BTK介导的下游信号蛋白CD86和CD69的活化,使B细胞恶性增殖和生存受到抑制。
2.2 药效学
2.2.1 抑制肿瘤活性 阿卡替尼对经纯化BTK的50%抑制浓度(IC50)为3 nmol·L-1。与BTK的结合率比第1代BTK抑制药依鲁替尼(ibrutinib)有更高的选择性,不抑制表皮生长因子受体(EGFR),ITK酪氨酸激酶或TXK酪氨酸激酶。阿卡替尼能抑制B细胞受体诱导人体全血的应答作用。犬罹患犬类淋巴瘤,类似于人患有扩散性恶性B细胞大淋巴瘤模型,给予阿卡替尼2.5~20 mg·kg-1,1或2次·d-1,总应答率为25%(5/20)。患有B细胞恶性疾病的患者,给予100 mg口服,每天2次,外周血中与BTK稳态结合率的中位数≥95%,维持12 h,在推荐给药间期时内BTK始终处于失活状态[2,3]。
2.2.2 心脏电生理学 一项随机化、双盲、双模拟、安慰药和阳性对照试验,纳入健康成年受试者48例,进行4道交叉全程QTc间期研究,评价阿卡替尼对QTc间期的影响。单次给予4倍人用最大推荐剂量,QTc间期延长无任何临床意义(≥10 ms) [2,3]。
2.2 药动学
在健康受试者及B细胞恶性病患者中研究阿卡替尼的药动学参数(PK)。单次服药,剂量范围为75~250 mg(相当于人用最大推荐剂量的0.75~2.5倍),血浆药物浓度与剂量呈正相关,血浆药物浓度峰值(Cmax)为323 ng·mL-1,AUC为 1111 ng·h·mL-1[2,3]。
2.2.1 吸收 阿卡替尼口服吸收迅速,绝对生物利用度几何均数为25%。达到Cmax的中位时间(tmax)为0.75 h(0.6~1.1 h)。健康受试者进食高脂、高热餐[约918 Cal,(1 Cal=4.18 J),含碳水化合物59 g,脂肪59 g和蛋白质39 g],单次口服阿卡替尼75 mg,约为推荐剂量的0.75%,与空腹比较,不影响AUC的均值,Cmax减少73%,达到tmax延迟1~2 h[2,3]。
2.2.2 分布 阿卡替尼与人血浆蛋白可逆的结合率为97.5%。在体外,血与血浆比的均值为20.7。稳态分布容积(Vss)均值约为34 L[2,3]。
2.2.3 消除 单次口服阿卡替尼100 mg,终末端消除半衰期(t1/2)中位数为0.9 h(0.6~2.8 h)。活性代谢物,ACP-5862的t1/2为6.9 h。根据群体PK分析,阿卡替尼表观清除率(CL/F)均值为159 L·h-1,患者和健康受试者的PK参数相似[2,3]。
2.2.4 代谢 阿卡替尼主要通过CYP3A酶代谢,与谷胱甘肽结合的数量极少,体外研究表明,经酰胺基水解生成的活性代谢物ACP-5862是血浆中主要成分,接触量(AUC)的几何均值高于阿卡替尼2~3倍,抑制BTK的活性约低于阿卡替尼的50%[2,3]。
2.2.5 排泄 健康受试者单次口服放射性标记阿卡替尼100 mg后,从粪中回收84%放射性剂量,尿中回收12%,<1%剂量为原形药[2,3]。
2.2.6 特殊人群药动学 ①年龄、性别、种族和体质量不影响阿卡替尼的药动学参数;②肾损伤患者:阿卡替尼是通过小肾(minimal renal)消除。根据群体PK分析,由美国研究工作组制定的肾脏疾病饮食修正公式(modification of diet in renal disease equation,MDRD),确定368例为轻度或中度肾损伤患者,eGFR≥30 mL·min-1·(1.73 m2)-1,服阿卡替尼未观察到临床上PK有相关差别。按MDRD公式确定为严重肾损伤患者,eGFR<29 mL·min-1·(1.73 m2)-1或需要透析的肾损伤患者,尚未对阿卡替尼的PK进行评价;③肝损伤患者:阿卡替尼由肝脏代谢。一项对肝损伤患者的研究,与正常肝功能受试者 (n=6)比较,轻度肝损伤受试者(Child-Pugh A级)和中度肝损伤受试者(Child-Pugh B级)(n=6) ,对阿卡替尼的接触量(AUC)分别增加<2倍。根据群体PK分析,轻度肝损伤受试者(n=41)或中度肝损伤受试者(n=3)[总胆红素>正常值上限(ULN)1.5~3倍和AST为任何值],相对于肝功能正常受试者(n=527)(总胆红素和AST在ULN之内)均未观察到临床上PK有相关差别。尚未对严重肝损伤患者(Child-Pugh C级或总胆红素>3~10倍ULN和AST为任何值)评价阿卡替尼的PK。
3 临床试验
3.1 临床试验概况
研发公司为拓展阿卡替尼治疗血液肿瘤的适应证,除用于治疗MCL之外,对复发性与难治性的慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)、非-何杰金淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症 (WM)等,计划进行25项临床研究,纳入受试者2 958例,有半数以上正在进行中。治疗MCL的临床试共进行3项,Ⅰ~Ⅲ期临床试验各一项,纳入718例,其中Ⅲ期临床试验预计至2023年4月底完成[2,3]。
3.1.1 临床试验入选标准 ①≥18岁男女患者;②病理确诊患有MCL,有医学诊断文件证明存在单克隆B细胞染色体易位t(11;14)(q13;q32)和(或)过度表达细胞周期蛋白D1;③东部肿瘤协作组(ECOG)行为状态评分≤ 2;④在治疗期间及服末次剂量后30 d,过性生活时可能妊娠或生育,应同意使用高效避孕措施;⑤愿意并能够参与本研究协议中所有必要的评估和治疗程序,包括能吞咽胶囊药;⑥了解研究的目的和风险,并根据国家和当地的患者隐私规定,提供签署知情同意和授权使用受保护的健康信息[3,4]。
3.1.2 临床试验排除标准 ①在筛查期6个月内,有明显的心血管疾病,如未受控制的或未经治疗的症状性心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗死,以及纽约心脏协会心功能异常分类为3级及4级的任何疾病;筛查时患者无症状的心房颤动已得到控制,允许参加研究;②危及生命的疾病,或器官系统功能障碍,研究者判断可能会降低受试者的安全性,干扰阿卡替尼的吸收或代谢或将研究结果置于不必要的风险;③吸收不良综合征,严重影响胃肠功能的疾病;胃切除及广泛小肠切除术,可能影响吸收;症状性炎症性肠道疾病,部分或完全性肠梗阻或做过限制胃吸收和减肥手术,如胃旁路术等;④服首剂研究药物前2周内有不受控制的全身性真菌、细菌、病毒或其他感染,或正在接受抗感染静脉注射治疗;⑤此前接受依鲁替尼(ibrutinib)或B 细胞受体(BCR)抑制药治疗;⑥哺乳期妇女或孕妇[3,4]。
3.1.3 临床疗效主要观察指标 ①由独立评审委员会(IRC)根据NHL的Lugano分类评估肿瘤应答标准,确定无疾病进展存活期(PFS),考察时限为48个月;②按照常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.0版,统计参与试验的受试者从服首次剂量至末次剂量30 d内发生不良反应的频率[3,4]。
3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①由IRC评估此前曾治疗过的MCL患者接受阿卡治疗的总应答率(ORR),时限为48个月,每28 d随访一次,直至疾病进展或准备开始更换其他抗癌药治疗;②由IRC评估根据NHL的Lugano分类评估肿瘤应答标准,确定受试者的总生存期(OS),考察时限为48个月;③由IRC评估根据NHL的Lugano分类评估肿瘤应答标准,确定应答的持续时间(DOR),考察时限为48个月;④由IRC评估根据NHL的Lugano分类评估肿瘤应答标准,确定应答的起始时间[3,4]。
3.2 临床试验
研究代号LY-004,临床试验编号为NCT02213926是一项开放标签,无对照单一治疗组,评价阿卡替尼治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的Ⅱ期临床试验,纳入124例此前曾接受≥1次治疗的MCL患者[4]。
3.2.1 患者基线背景资料 患者的中位年龄68岁(61~75岁),≥65岁为80例(64.5%)。ECOG行为状态0级为71例(57.3%),1级为44例(35.5%),2级为9例(7.3% )。简化套细胞淋巴瘤国际预后指数(simplified Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index,sMIPI)评分,低危(0~3分) 为38.7% (48),中危(4~5分)为43.5% (54),高危(6~11分)为16.9% (21),数据缺失为0.8% (1)。肿瘤体积≥5 cm为37.1%(46),≥10 cm为8.1%(10)。淋巴结外疾病为72.6%(90),骨髓为50.8%(63),胃肠道为10.5%(13),肺部为9.7%(12)。Ann Arbor 淋巴结分区法Ⅳ期疾病为75.0%(93)。此前治疗1或2次为1.6%(2)。属难治性疾病为24.2%(30)。此前接受治疗用药:利妥昔单抗(rituximab)为95.2%(118),以CHOP治疗方案为基础51.6%(64),以盐酸苯达莫司汀(bendamustine)和利妥昔单抗(rituximab hydrochlorid)治疗方案为基础21.8%(27),含环磷酰胺,吡柔比星,长春新碱和地塞米松的Hyper-CVAD治疗方案为基础21.0%(26),以硼替佐米(bortezomib)或卡非佐米(carfilzomib)治疗为19.4%(24),干细胞移植为17.7%(22),来那度胺(lenalidomide)为7%(9)。所有患者每天口服阿卡替尼100 mg,每天2次,28 d为一个疗程,直至疾病进展或不能接受毒性。
3.2.2 疗效评估 由研究者和独立评审委员会(independentreview committee,IRC)分别独立进行评估。研究者按第一终点评估(n=124),其定义为根据2014年制定的NHL的Lugano分类法评估治疗期间患者达到总应答率,即完全应答率(CCR)与部分应答率(CDR)总和的比例;IRC按第二终点评估(n=124),其定义为根据2007年国际协调项目确定的标准,评估客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DOR)和无进展生存期(PFS)。评估结果如下:ORR=(CR+PR),研究者为80.6%(100),95%CI=(73%,87%),IRC为79.8%(99) ,95%CI=(72%,87%);完全应答率(CR)分别为39.5%(49),95%CI=(31%,49%)和39.5%(49),95%CI=(31%,49%);部分应答率(PR)为41.1% (51),95%CI=(32%,50%)和40.3%(50),95%CI=(32%,50%);病情稳定(SE)为8.9% (11),95%CI=(5%,15%)和7.3%(9),95%CI=(3%,13%);疾病进展(PD)为8.1% (10),95%CI=(4%,14%)和8.8% (11),95%CI=(5%,15%)。无法评估为2.4% (3),95%CI=(1%,7%)和4.0%(5),95%CI=(1%,9%)[4]。
3.2.3 研究者按患者基线病情评估完全应答率 年龄<65岁为77.3%(34/44),95%CI=(62.2%,88.5%);≥65岁为82.5%(66/80),95%CI=(72.4%,90.1%);Ann Arbor 淋巴结分区,<Ⅳ期为90.3%(28/31),95%CI=(74.2%,98.0%),Ⅳ期为77.4%(72/93),95%CI=(67.6%,85.4%);简化套细胞淋巴瘤国际预后指数sMIPI)评分,低危(0~3) 为81.3%(39/48),95%CI=(67.4%,91.1%),中危(4~5) 为88.9% (48/54),95%CI=(77.4%,95.8%),高危(6~11)为57.1%(12/21),95%CI=(34.0%,78.2%);ECOG行为状态0级为84.5%(60/71),95%CI=(74.0%,92.0%),1级为79.5%(35/44),95%CI=(64.7%,90.2%)和2级为55.6%(5/9),95%CI=(21.2%,86.3%);已侵袭骨髓为78.1%(50/64),95%CI=(66.0%,87.5%),未侵袭骨髓为83.3%(50/60),95%CI=(71.5%,91.7%)、有淋巴结外疾病为77.8%(70/90),95%CI=(67.8%,85.9%),无淋巴结外疾病为88.2%(30/34),95%CI=(72.5%,96.7%);最大肿瘤直径≥5 cm为78.3%(36/46),95%CI=(63.6%,89.1%),≥10 cm为90.0%(9/10),95%CI=(55.5%,99.7%);属难治性疾病为80.0%(24/30),95%CI=(61.4%,92.3%),属非难治性疾病为93.8%(76/81),95%CI=(71.4%,88.2%);之前接受化疗方案数<3为96.4%(80/83),95%CI=(74.4%,90.2%),≥3为71.4 %(20/28),95%CI=(51.3%,86.8%);之前接受蛋白酶抑制药治疗为66.7%(16/24)95%CI=(44.7%,84.4%),之前未接受蛋白酶抑制药治疗为84.0%(84/100),95%CI (75.3%,90.6%);之前接受干细胞移植为88.9%(8/9),95%CI=(51.8%,99.7%),之前未接受干细胞移植为80%(92/115),95%CI=(71.5%,86.9%)[4]。
4 不良反应
研发公司计划对阿卡替尼治疗套细胞淋巴瘤适应证开展3项临床试验,在Ⅱ期临床试验完成之际,已取得了总应答率80.6%的优异结果,其中,完全应答率39.5%,部分应答率41.1%,美国FDA快速批准上市。目前公开发表的临床试验结果仅一项Ⅱ期临床试验的数据。纳入124例[3,4]。
4.1 发生率≥5%非血液常见不良反应
可评价的病例数(n=124)按总数、1级、2级和3级顺次列举:头痛为37.9% (47),24.2% (30),12.1% (15)和1.6% (2);腹泻为30.6% (38),16.9%(21),10.5%(13)和3.2%(4);疲乏为27.4%(34),19.4%(24),6.5%(8)和0.8%(1);肌痛为21.0%(26),15.3%(19),4.8%(6)和0.8%(1);咳嗽为19.4%(24),16.9%(21),2.4%(3)和0%;恶心为17.7%(22),9.7%(12),7.3%(9)和0.8%(1);发热为15.3%(19),11.3%(14),4.0%(5)和0%;肺炎为5.6% (7),0%,0.8%(1)和4.8% (6) [4]。
4.2 发生率≥5%血液学常见不良反应
可评价的病例数(n=124)按总数、1级、2级、3级和4级顺次列举:贫血为12.1%(15)、0.8%(1)、2.4%(3)、8.1%(10)和0.8%(1); 嗜中性粒细胞减少症10.5%(13)、0%、0% 、4.8%(6)和5.6% (7) [4]。
5 适应证
阿卡替尼适用于此前曾接受≥1种治疗方案失败或复发的成年MCL患者。此适应证是根据Ⅱ期临床试验总应答率疗效显著而获得加速批准上市,今后能否继续批准此适应证可能取决于进一步临床试验结果,对临床获益的确证和描述[3]。
6 剂量和服法
6.1 剂型与规格
速释口服胶囊,每粒含阿卡替尼100 mg。其水溶性取决于pH值,pH值<3易溶于水,pH值>6几乎不溶于水[3]。
6.2 推荐剂量与用法
6.2.1 推荐剂量 口服阿卡替尼100 mg,每隔12 h服一粒,一个疗程28 d,直至疾病进展或不能耐受不良反应[2,3]。
6.2.3 用法 阿卡替尼是否在进餐时服药均可,建议胶囊整粒与水一起吞服,不可咀嚼、粉碎或打开胶囊外壳服用,因呕吐或缺失一剂超过3 h,当日不可追加服药剂量,应按服药时间表服下一次剂量[2,3]。
6.3 剂量调整
6.3.1 不良反应调整剂量 ①非血液毒性≥3级,首次和第2次发生,暂停服药,至不良反应缓解至1级或基线水平,恢复服药,一天2次;第3次发生,暂停服药,一旦不良反应缓解至1级或基线水平,可恢复服药,改为服阿卡替尼100 mg,1天1次;第4次发生,终止服药[2,3]。②血液毒性血小板减少至3级并有出血症状,或血液毒性血小板减少至4级及嗜中性粒细胞减少至4级持续>7 d,首次和第2次发生,暂停服药,至不良反应缓解至1级或基线水平,恢复服药,一天2次;第3次发生,暂停服药,一旦不良反应缓解至1级或基线水平,可恢复服药,改为服阿卡替尼100 mg,1天1次;第4次发生,终止服阿卡替尼[2,3]。
6.3.2 与CYP3A抑制药同服调整剂量 ①应尽量避免与强CYP3A抑制药同服,若短期用药,如抗感染药仅用药7 d,可暂停服阿卡替尼;②与中度CYP3A抑制药同服,服阿卡替尼100 mg,1天1次[2,3]。
6.3.3 与强CYP3A 诱导药同服调整剂量 应尽量避免同时服用,若不可避免,应增加阿卡替尼的剂量至200 mg,每天2次[2,3]。
6.3.4 与减少胃酸分泌药同服调整剂量 ①应避免与质子泵抑制药同时服用;②服阿卡替尼前2 h 再服H2受体拮抗药;③至少隔开2 h再服药[2,3]。
7 用药注意事项与警示
7.1 严重出血事件
在612例血液学恶性病患者的联合安全性数据库中,所收集的数据表明,患者单服阿卡替尼治疗,曾出现死亡事件及≥3级的严重血液学不良反应事件;胃肠道、颅内和鼻出血发生率约2%,若包括任何级别的青紫和瘀斑,血液学恶性疾病患者发生出血事件发生率约50%。有关出血事件的机制尚未充分了解,服用阿卡替尼同时接受抗血小板或抗凝药治疗的患者可能增加出血风险,患者应密切监控出血征兆。若治疗期间需进行手术治疗,应根据手术类型和出血风险,权衡手术前后3~7 d暂停服阿卡替尼的利弊[3]。
7.2 严重的细菌、病毒或真菌感染
在612例血液学恶性病患者的联合安全性数据库中,患者单用阿卡替尼治疗,曾出现过机遇性和致命性的细菌、病毒或真菌感染感染事件,有18%患者发生≥3级感染,报道最多的是细菌感染引起的3级或4级肺炎。此外,乙型病毒性肝炎(HBV)感染再激活化和病毒感染引起的进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leukoen-cephalopathy,PML)也比较常见。患者应密切关注和防范这些机遇性感染,一旦出现感染体征和征兆,应及时进行适当的治疗[3]。
7.3 血细胞减少
在612例血液学恶性病患者的联合安全性数据库中,患者单用阿卡替尼治疗,出现过3级或4级血细胞减少,包括嗜中性粒细胞减少(23%)、贫血(11%)和血小板减少(8%)。在代号为LY-004的阿卡替尼临床试验,治疗期间也出现发生率≥5%血液学常见不良反应,要求每个月对患者进行完全血细胞计数检测[3]。
7.4 第2种原发恶性肿瘤
在612例血液学恶性病患者的联合安全性数据库中,患者单用阿卡替尼治疗,11%患者出现过包括非皮肤癌的第2种原发性恶性肿瘤,皮肤癌最常见,约7%,建议患者避免在日光下过分暴晒[3]。
7.5 心房颤动与心房扑动
在612例血液学恶性病患者的联合安全性数据库中,记录3%的患者发生任何级别的心房颤动和心房扑动,3级为1%,应监视心房颤动和心房扑动,并适当予以处置[3]。
7.6 孕妇用药
尚未获得妊娠妇女服用阿卡替尼的相关风险数据,根据动物实验结果,应忠告妊娠妇女服用阿卡替尼对胎儿有潜在风险。孕兔在器官形成期至妊娠后,喂饲阿卡替尼100 mg·kg-1·d-1,按AUC估算,相当于人用推荐剂量100 mg,每天2次,约4倍的接触量,能降低胎仔体质量,延缓骨骼骨化和胎仔生长;剂量≥100 mg·kg-1·d-1对母体也出现毒性反应[3]。
7.7 哺乳期用药
尚未获得阿卡替尼及其活性代谢物是否存在于人乳汁中,以及对哺乳喂养婴儿的影响或对乳汁产生影响的数据。而阿卡替尼及其活性代谢物是确证存在于哺乳大鼠的乳汁中。是否哺乳喂养婴儿,应考虑阿卡替尼的不良反应可能有潜在的危害,建议哺乳妇女在治疗期间及服末次剂量后至少2周不哺乳喂养婴儿[3]。
7.8 儿童用药
尚未在儿童患者中确定阿卡替尼的安全性和疗效,暂不推荐用药[3]。
7.9 老年人用药
研究代号LY-004的临床试验,MCL患者中≥65~<75岁64.5%(80),≥75岁25.8%(32),与较年轻患者比较,未观察到安全性或疗效有相关的临床上差异,老年人用药不必调整剂量[3]。
8 知识产权状态与国内外研究进展
美国FDA授予治疗套细胞淋巴瘤新药阿卡替尼(Acalabrutinib)排他性保护期至2022年10月22日期满,研发公司申请的品种和适应证专利US9290504和US9758524均已授权,专利期至2032年7月11日期满,相应中国专利CN103889987也已授权,专利期至2032年7月11日期满,另一份分案申请的专利CN106243113尚在实审中。研发公司申请的固体制剂配方及制备方法专利US9796721在美国已授权,专利期至2036年7月1日期满,笔者尚未查阅到相应的中国专利,也未查阅到英国阿斯利康公司向原中国国家食品药品监督管理总局提出进口注册证的申请及国内药企仿制该产品的信息;套细胞淋巴瘤(MCL)是一种较罕见及快速生长的非霍奇金淋巴瘤。阿卡替尼(acalabrutinib)是第2代布鲁顿酪氨酸激酶抑制药,对化学治疗(化疗)无应答或已复发的患者有较高的疗效。该药由美国Acerta制药公司研制,2016年被英国阿斯利康公司收购。美国食品药品管理局(FDA)于2017年8月授予阿卡替尼治疗MCL的突破性药物资格,2017年10月31日根据Ⅱ期临床试验治疗成人MCL的结果,予以快速批准上市,商品名为Calquence®。Ⅲ期临床试验治疗MCL和慢性淋巴细胞白血病尚在进行中。该文对阿卡替尼的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。
阿卡替尼 ; Acalabrutinib ; Calquence ; 套细胞淋巴瘤
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