免疫检查点抑制剂（ICIs）因其在治疗各种癌症类型患者中的有效性和安全性而受到重视。众所周知，ICIs的疗效产生模式明显不同于细胞毒药物和分子靶向药物，除了延迟出现的肿瘤退缩、更持久的生存获益以及假性进展之外，还有一种特殊的肿瘤进展类型，称为超进展（HPD）。HPD是一种肿瘤加速生长现象，多见于使用ICI的晚期癌症患者，患者多伴有严重的生存质量下降和极差的预后；此外，HPD还会剥夺患者接受其他后续治疗的机会。
最近的研究表明，在不同的癌症类型中，使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者HPD的发生率存在差异(非小细胞肺癌患者为13.8%，胃癌患者为21.0%，头颈部癌患者为29.4%)。今天我们就带大家看一项研究，旨在调查PD-1抑制剂治疗的HCC患者的HPD发病率并评估其临床意义。
HPD如何定义？
基于肿瘤生长比率（TGR）和肿瘤生长速率（TGK）两个指标，研究人员首次报道了HPD现象。在实际临床实践中，基线水平之前的CT扫描资料经常难以获得；患者在一线治疗之前无临床可检测到的肿瘤生长，无肿瘤最大单径可供计算，无法计算TGR或TGK。因此，有学者将快速进展作为HPD的替代指标。快速进展（FP）被定义为治疗开始6周内，靶病灶最大单径增大超过50%（一般意义上的进展为靶病灶最大单径超过30%），或在12周内由于肿瘤进展死亡。至治疗失败时间（TTF）短于2个月也被认为是评估HPD的替代指标。
12.7%的患者接受纳武利尤单抗治疗后出现超进展
研究共纳入189例接受纳武利尤单抗治疗的晚期肝癌患者，其中113例患者接受的是二线治疗，使用TGK和TGR分析肿瘤生长动态。此外，研究人员还分析了使用瑞戈非尼（n=95）或最佳支持治疗（BSC）/安慰剂（n=103）治疗的患者，以比较肿瘤生长动态。
当分析使用纳武利尤单抗治疗的患者时，一部分患者的TGK和TGR比值增加4倍，TGR增加40%，表明PD-1抑制剂会引起的肿瘤生长爆发，而在使用瑞戈非尼治疗的患者中几乎没有观察到这种情况。基于这种情况，研究人员确定了TGK和TGR比值增加4倍和TGR增加40%作为定义HPD的临界值，并发现12.7%的纳武利尤单抗治疗的患者（24/189）符合所有这些标准。
相对于未发生HPD的疾病进展患者，发生HPD的疾病进展患者的PFS（48 vs 23天，P<0.001 ）和OS（96 vs 59天，P<0.001）更差。90%以上的HPD患者由于临床病情迅速恶化而错过了后续治疗的机会。
此外，我们比较了所有无HPD患者和有HPD患者之间的临床变量。虽然之前的报道表明高龄(>65岁)或女性与其他恶性肿瘤的HPD相关，但本项研究并没有发现HCC患者的年龄、性别和HPD之间存在任何关系。
高NLR成HPD唯一有效预测因素
临床和实验室变量包括：低白蛋白血症(白蛋白<3.5 mg/dL)，乳酸脱氢酶(LDH >ULN)，多转移灶（>2处）以及高中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR>6）。研究人员评估了这些变量是否可以预测接受抗PD-1治疗的HCC患者发生HPD的可能性，结果发现只有在基线时较高的NLR与HPD发生率显著相关。此外，研究人员观察到，随着NLR值的增加，发生HPD的风险逐渐增加，反应率逐渐降低。值得注意的是，在使用PD-1抑制剂治疗的HCC患者中，基线NLR>6的患者发生HPD的风险为46.2%，反应率仅为7.7%。
进一步研究发现，当NLR>4.125时，可以准确预测HPD的发生（P<0.001）。在所有患者中，与低NLR值患者比较，高NLR值(>4.125)患者的PFS(HR=2.099;95% CI: 1.460-3.018）和OS(HR= 2.546;95% CI: 1.710-3.790)均较差。
小结
在这项研究中，根据TGK和TGR标准定义的HPD在12.7%的接受纳武利尤单抗治疗的晚期肝癌患者中出现。在PD-1治疗后发生HPD的HCC患者预后较差：PFS中位数为23天，OS中位数为59天。研究还发现HPD与基线时NLR升高（>4.125）和低生存率相关。其他变量未能预测HPD的发生。据研究人员所知，这项研究是第一次探讨PD-1抑制剂在HCC患者中诱发HPD的发生率和临床意义，也是第一个报道基线NLR升高与用PD-1抑制剂治疗的晚期HCC患者HPD发生率之间的关系。
