胆管癌是一种由遗传、表观遗传和转录机制驱动的胆道肿瘤。来自西班牙纳瓦拉大学应用医学研究中心的研究人员探索了转录因子FOSL1及其下游转录效应因子在胆管癌发生发展中的作用。

在体外和体内模型中，利用构成型和诱导型短发夹RNA对人和小鼠胆管癌细胞系中的FOSL1进行遗传抑制。使用胆管癌 (KRAS和Trp53突变敲除)基因工程小鼠(GEM)模型进行条件性FOSL1消融。后续进行RNA和染色质免疫沉淀(ChIP)测序分析，并使用遗传和药理抑制验证下游靶点。

对胆管癌中FOSL1进行种间分析。首先发现FOSL1在人和小鼠的胆管癌患者中高度上调，并与患者的低生存率相关。胆管癌细胞中不同信号通路的药理学抑制集中在对FOSL1表达的调控上。

功能实验表明，在体外细胞增殖和细胞周期进展中，以及在原位和皮下异种移植模型中，肿瘤生长和维持中都需要FOSL1。

同样，在胆管癌的GEM模型中，FOSL1基因的废除通过降低转化胆管细胞的致癌潜能而延长了小鼠的生存期。

RNA和ChIP测序发现直接和间接的转录效应因子，如HMGCS1和AURKA，其遗传和药理抑制现象复制了FOSL1的丢失。

FOSL1在胆管癌中调节与功能的拟建模型

研究揭示了FOSL1在胆管癌中的功能和临床相关性，以及可能通过药理学抑制实现新治疗策略的潜在靶点。