7月13日，盐酸恩沙替尼胶囊新增适应症的申请已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的受理。此次，恩沙替尼新增适应证为：间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。
ALK融合是晚期NSCLC的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称，在NSCLC患者中的突变率约为 5-7%。自美国食品药品监督管理局（FDA）批准一代ALK-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）克唑替尼以来，二代ALK-TKI阿来替尼、塞瑞替尼、brigatinib、恩沙替尼以及三代ALK-TKI lorlatinib陆续丰富序贯用药格局，ALK阳性患者中位总生存期（OS）大大延长。然而问题随之而来，这六大ALK抑制剂，除了恩沙替尼外5种药物都已获FDA批准用于一线治疗，那么，ALK+ NSCLC一线治疗该如何选？
1. 恩沙替尼
恩沙替尼一线适应证的上市申请是基于Ⅲ期随机对照研究eXalt3的研究数据[1]。研究共入组 290 例 ALK 阳性非小细胞肺癌患者，在意向治疗（ITT）人群中，被随机分配到恩沙替尼或克唑替尼治疗组 。
数据截至 2020 年 12 月 8 日，恩沙替尼组患者的中位无进展生存期（PFS）为31.1个月，显著长于克唑替尼组的12.7个月（HR 0.51,95%CI 0.35-0.72）。整体客观缓解率（ORR）恩沙替尼优于克唑替尼，分别为75%和67%。恩沙替尼组 2 年的OS率为 78%，证实了恩沙替尼组患者总生存的良好趋势。患者生活质量随访报告的结果显示，恩沙替尼治疗组患者较克唑替尼组患者的生活质量明显改善。
2. 塞瑞替尼
2020年5月，NMPA正式批准塞瑞替尼单药适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。自此，塞瑞替尼入局ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。获批是基于ASCEND系列的ASCEND-8研究[2]。
该研究共纳入306例经治和初治患者，按1：1：1的比例随机给予塞瑞替尼450mg随餐、600mg随餐和750mg空腹治疗，直至不能耐受、疾病进展退出研究。
中位随访37.65个月，结果显示，450mg随餐组和750mg空腹组在盲法独立审查委员会（BIRC）的评估下，所有患者的ORR和疾病控制率（DCR）整体一致，ORR分别为78.1%（95%CI：66.9-86.9）和75.7%（64.3%-84.9%），DCR分别为90.4%（95% CI：81.2-96.1）和90.5%（81.5%-96.1%）。塞瑞替尼750mg空腹组中位缓解持续时间（DoR）为17.9个月（95%CI：12.5-NE），450mg随餐组的DoR还未达到（95%CI：14.5-NE）。
研究结果表明，塞瑞替尼450mg随餐治疗疗效更好，且在基线有脑转移的人群中ORR高达75%，DCR高达91.7%。高于750 mg空腹治疗的ORR和DCR（52.4%和76.2%）。
3. 阿来替尼
阿来替尼早在2018年，其一线适应证就在国内获批。获批是基于全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ALEX研究[3]，共纳入303例ALK阳性NSCLC患者，随机1：1分配至阿来替尼组或克唑替尼组。
结果显示，阿来替尼组研究者评估（INV）的PFS为 34.8个月，显著优于克唑替尼组的10.9个月（HR=0.43, P＜0.0001）。亚组分析结果显示，不论基线是否合并中枢神经系统转移，阿来替尼均显示出PFS的获益。尽管最终的OS数据尚不成熟，但在第5年时，阿来替尼组显示出有临床意义的OS改善（62.5% vs 45.5%）。
4. Brigatinib
2020年5月，FDA批准brigatinib的新适应证，用于ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。获批是基于ALTA-1L研究[4]。共纳入275例ALK阳性NSCLC患者，按1：1随机分配至brigatinib组和克唑替尼组。
结果显示，brigatinib组对比克唑替尼组：中位PFS分别是24个月 vs 11个月，疾病进展风险降低了51%（HR=0.49，P<0.0001）；2年PFS率分别是48% vs 26%。ORR方面，brigatinib组和克唑替尼组分别是74% vs 62%，brigatinib优于克唑替尼。
5. Lorlatinib
2021年3月，FDA批准了lorlatinib一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。 该批准是基于III期CROWN临床研究结果[5]。研究纳入296例ALK阳性晚期NSCLC患者。按1:1的比例随机接受lorlatinib或克唑替尼治疗。
根据BIRC评估，与克唑替尼相比，lorlatinib可显著延长中位PFS，两组分别为未达到和9.3个月，降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR=0.28，95% CI，0.191-0.413；P＜0.001）；两组ORR分别为76%和58%（95%CI，1.35-3.89）。
值得一提的是，lorlatinib组的颅内ORR高达82%，远超过克唑替尼组的23%（95%CI，1.95-163.23）。其中，有71%（12例）基线伴有可测量脑转移病灶的患者使用lorlatinib达到颅内完全缓解（CR），体现出lorlatinib的惊人入脑能力。
三代同堂的ALK抑制剂极大丰富了ALK阳性NSCLC患者的用药选择。整体而言，二三代ALK-TKI用于一线治疗已经成为大势所趋，在PFS上，以上药物均优于一代克唑替尼，但二、三代ALK-TKI之间尚缺乏头对头对比，brigatinib、恩沙替尼、lorlatinib一线OS数据还有待进一步随访。药物选择时需考虑多方面的因素，包括治疗持续时间、中枢神经系统活性、毒性图谱等。总之，未来ALK抑制剂这个舞台竞争还会非常激烈，无论是药物开发还是临床治疗，都应该以患者为中心。
