ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗现状和展望

一、ALK阳性NSCLC的靶向治疗的历程回顾

基于目前临床研究而言，ALK阳性NSCLC更趋向为一组疾病，因为从驱动机制上来说ALK基因突变可主要分为融合突变、点突变和扩增突变，它们的治疗反应有差异。

宋勇教授首先详细回顾了ALK-TKI的三代药物的特点和临床研究。第一代克唑替尼具有ALK结合活性；第二代促进中枢神经系统暴露，增加了对脑的穿透性，对第一代突变耐药有效；第三代劳拉替尼还未在中国上市，其对第一及二代突变的耐药有效。

第一代TKI克唑替尼是首个针对ALK阳性患者的靶向治疗药物，从PROFILE 1014到PROFILE 1029，克唑替尼与化疗对比均取得了很好的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

第二代TKI布加替尼ALTA-1L一线临床研究结果表明，PFS为24个月，对照组仅有11个月；阿来替尼ALEX一线临床研究中PFS为34.8个月。

第三代TKI劳拉替尼，Ⅱ期临床试验证明劳拉替尼对于初治患者ORR为90%，对既往克唑替尼治疗患者ORR为69.5%，对既往非克唑替尼的ALK-TKI治疗患者ORR为32.1%，对经两种以上ALK抑制剂治疗患者ORR为38.7%，期待其在总生存（OS）上带来获益。

二、ALK阳性NSCLC的靶向治疗现状和进展

严格来讲近一两年ALK阳性NSCLC靶向治疗，未能有太大的进展，宋勇教授将现状精简地概括为“波澜不惊”并展开阐述了一系列临床试验。

①我国自主研发的二代TKI恩莎替尼，在eXalt-3一线临床研究中取得了不错的结果，PFS为31.3个月。

②今年在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的Ⅲ期J-ALEX研究最终OS分析结果显示，无论一线用阿来替尼还是克唑替尼，最终OS结果几乎一样，值得让人深思的是为什么差异明显的PFS却没有换来OS获益呢？宋勇教授进一步分析之处，这其中可能的一部分原因是后续治疗不均衡。在克唑替尼组，91.3%的患者接受第一次后续抗肿瘤治疗，相比之下阿来替尼组只有46.6%的患者；同时克唑替尼组有78.8%的患者使用阿来替尼，而阿来替尼组仅有10.7%的患者接受克唑替尼；全球ALEX研究OS数据仍然不成熟，后续需要新的数据进一步分析。

③三代TKI劳拉替尼，CROWN研究中对照组为克唑替尼。12个月PFS率，劳拉替尼组为78%，对照组为39%，HR非常低，为0.28，由此可见，根据目前数据，三代药物相比一代药物的优势是十分明显的。临床试验还发现，劳拉替尼的疗效不受TP53突变状态的影响。与克唑替尼组相比，无论TP53突变状态如何，劳拉替尼组的ORR更高，缓解持续时间（DOR）和PFS更长。更重要的是，与克唑替尼相比，劳拉替尼组中枢神经系统（CNS）进展风险降低93%。

劳拉替尼治疗ALK阳性NSCLC疗效与EML4-ALK突变类型的关系：筛选期有12名患者检出20个ALK突变和1个ALK缺失（5名来自劳拉替尼组，7名来自克唑替尼组），尽管ALK突变人数很少，但伴或不伴ALK突变患者用劳拉替尼治疗对比克唑替尼有更高的ORR，更长的DOR和PFS。

三、ALK阳性NSCLC的靶向治疗挑战和前景

针对ALK阳性NSCLC的ALK-TKI治疗所面对的挑战和前景，宋勇教授总结了以下五点：

①耐药

三代靶向药物最终可能都逃不掉耐药的宿命，但现在来看由于ALK阳性NSCLC主要在ALK依赖的通路上发生变化，非ALK依赖型的变化比较少，这就为开发新一代药物或为药物使用上提供了新的可能性。宋勇教授举了两个ALK-TKI药物替换的例子，阿来替尼耐药后，布加替尼对于这类患者显示出良好的活性[ORR达55.6%，疾病控制率（DCR）为89%]，且耐受性良好，为一线阿来替尼耐药后的全程管理提供新选择。同时根据一项国内Ⅱ期注册临床研究，克唑替尼耐药后，恩莎替尼仍有超过70%的有效率。综上来看，ALK耐药，药物之间替换治疗机会增加，但替换不是随意的，必须要经过精准的检测。

三代ALK-TKI对目前已知的几乎所有ALK耐药突变均有效，但双突变的出现导致其耐药机制更加复杂。第四代ALK-TKI药物的体外研究带来了新的希望，TPX-0131细胞水平IC50非常低，NUV-655不仅可以克服G1202R+复合突变，还有很强的突破血脑屏障的能力。

针对其他突变的产生，联合治疗的策略显得尤为关键，例如MET突变在二代ALK-TKI耐药时更常见，劳拉替尼联合克唑替尼可克服MET扩增耐药。宋勇教授凝练“药物的不断进阶是克服和延缓耐药的不二法则，同时联合治疗在一些机制上也可奏效。”

②ALK阳性NSCLC患者免疫治疗地位

ALK阳性、PD-L1高表达患者多，但免疫治疗疗效差，分析认为可能与其免疫逃逸有关，但ALK TKI耐药后的免疫治疗仍值得探索。

③CNS转移是重要的未被满足的临床需求

ALK阳性NSCLC患者初治即有近40%发生脑转移，一代和部分二代患者耐药后，最早呈现的转移位点也是脑转移。将三代药物放在一起比较，治疗NSCLC脑转移结局：三代优于二代，二代优于一代。

④ALK-TKI在可手术NSCLC患者中的价值仍待研究

目前有研究在探索ALK-TKI新辅助联合辅助治疗，宋勇教授总结为“初见端倪，静候证据”。

⑤全程诊治流程

四、总结

宋勇教授在本次会议上详细地阐述了ALK-TKI的发展，展望了ALK-TKI与免疫治疗的联合以及第四代ALK-TKI的候选药物，总结了目前ALK阳性NSCLC的靶向治疗挑战和前景。并强调对于ALK阳性的NSCLC来说，一线治疗应该考虑更高效的药物；克服耐药需要更精准的选择；全程管理需要更科学的组合。