武田制药（Takeda）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理口服靶向抗癌药mobocertinib（TAK-788）的新药申请（NDA）并授予了优先审查，该药用于治疗先前接受过铂类药物治疗病情进展、经FDA批准的检测方法证实为表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变阳性（EGFRex20ins+）的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）成人患者。FDA已指定该NDA的《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期为2021年10月26日。

mobocertinib是第一个专门选择性靶向EGFR外显子20插入突变的口服疗法。目前，携带EGFR外显子20插入突变的mNSCLC患者还没有批准的靶向疗法，当前的治疗方案提供的益处有限。mobocertinib是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），旨在选择性靶向EGFR和人EGFR 2（HER2）第20号外显子插入突变。特别值得一提的是，在美国和中国，mobocertinib均被授予了治疗EGFR外显子20插入突变mNSCLC的突破性药物资格。

mobocertinib NDA根据FDA的加速批准项目提交，其审查将在Orbis项目（指多家监管机构同步审批）下进行。Orbis是FDA肿瘤卓越中心（OCE）发起的一个倡议，旨为参与项目的国际监管机构同时提交和审查肿瘤药物提供了一个合作框架。武田已经建立了一个扩大获取项目（EAP）（NCT04535557），在mobocertinib NDA审查期间，使美国符合资格的患者能够获取mobocertinib治疗。

武田肿瘤治疗区域主管Christopher Arendt表示：“EGFR外显子20插入突变阳性mNSCLC的患者面临着相当大的挑战，因为目前的治疗方案获益有限，导致生存结局很差。我们很高兴能更进一步地为先前接受过铂类化疗的EGFR外显子20插入突变阳性mNSCLC患者提供mobocertinib作为有效的口服疗法，并期待与美国和全球的监管机构继续对话。”

mobocertinib NDA基于一项1/2期临床试验的结果。该研究在先前接受过铂类药物治疗病情进展、携带EGFR外显子20插入突变（EGFR Exon20 insertion+）的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中开展，正在评估mobocertinib的疗效和安全性。

今年1月底，武田在由国际肺癌研究协会主办的2020年第21届世界肺癌大会（WCLC）线上会议上以口头报告形式公布了该研究的最新结果。数据显示，mobocertinib显示出临床意义的抗肿瘤疗效：（1）研究调查员评估确认的客观缓解率（ORR）为35%(40/114；95%CI:26-45)，经独立审查委员会（IRC）评估确认的ORR为28%(32/114；95%CI:20-37)。（2）mobocertinib治疗显示出持久缓解，IRC评估的中位缓解持续时间（DOR）为17.5个月(95%CI:7.4-20.3)。（3）IRC评估确认的中位无进展生存期（PFS）为7.3个月(95%CI:5.5-9.2)、疾病控制率（DCR）为78%(89/114；95%CI:69-85)。

研究中，观察到的安全状况是可控的。2020年5月数据截止时，铂类药物预处理患者最常见的治疗相关不良事件（TRAE；≥20%）为腹泻（90%）、皮疹（45%）、甲沟炎（34%）、恶心（32%）、食欲减退（32%）、皮肤干燥（30%）和呕吐（30%）。级别≥3级TRAE（≥5%）包括腹泻（21%）。19名患者（17%）因不良事件停药，最常见的是腹泻（4%）和恶心（4%）。2020年11月数据截止的安全状况与2020年5月数据截止的安全状况一致。

肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占肺癌病例的85%。EGFR第20号外显子插入突变患者仅占NSCLC患者的1-2%，预后比其他EGFR突变更差，目前还没有针对第20外显子突变的治疗方法，当前可用的EGFR-TKI和化疗对这类患者的益处有限。

mobocertinib是一种强效的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专为选择性靶向EGFR和HER2第20号外显子插入突变而设计。2019年，美国FDA授予了mobocertinib孤儿药资格（ODD），用于治疗HER2突变或EGFR突变（包括第20号外显子插入突变）的肺癌患者。2020年4月，美国FDA授予了mobocertinib突破性药物资格，用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、携带表皮生长因子受体（EGFR）第20号外显子插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2020年10月，mobocertinib获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）授予了用于相同适应症的突破性药物资格（BTD）。

强生amivantamab作用机制（图片来源于文献——
doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0116）

值得一提的是，2020年12月，强生向美国FDA和欧盟提交了单抗药物amivantamab（JNJ-61186372，JNJ-6372）的上市申请，用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性（EGFRex20ins+）的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者。

值得一提的是，这标志着欧盟和美国针对携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者治疗提交的首个监管申请文件。如果获得批准，amivantamab将成为第一款专门靶向EGFR外显子20插入突变NSCLC的疗法。

amivantamab是一种在研的全人EGFR-间质表皮转化因子（MET）双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，靶向携带激活和耐药EGFR及MET突变及扩增的肿瘤。amivantamab的生产和开发遵循了杨森生物科技公司与Genmab签订的使用DuoBody技术平台的许可协议。

amivantamab的监管申请基于I期CHRYSALIS研究（NCT02609776）的结果。数据显示，在携带EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC患者中，amivantamab治疗显示出持久的缓解：（1）在所有可评估患者中，总缓解率（ORR）为36%、中位缓解持续时间（DOR）为10个月、临床受益率（≥部分缓解[PR]+疾病稳定≥12周）为67%；（2）在先前接受含铂化疗的可评估患者中，ORR为41%、中位DOR为7个月、临床受益率为72%。

基于CHRYSALIS研究的ORR和DOR数据，2020年3月，美国FDA授予amivantamab突破性药物资格（BTD），用于治疗接受含铂化疗后病情进展、EGFR外显子20插入突变阳性的转移性NSCLC患者。