2021年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会于3月19-25日以线上会议的形式召开。作为全球妇科肿瘤领域的盛会，SGO会议汇聚了妇科肿瘤学领域的顶尖专家和学者，共同探讨妇科肿瘤领域最新的研究进展及最佳的临床实践。会议期间，一项探索基因组不稳定性肿瘤对免疫治疗敏感性的研究公布结果。

研究背景

研究人员假设以BRCA1/2突变和同源重组缺陷（HRD）为特征的基因组不稳定性肿瘤更易突变，且对免疫检查点抑制剂更敏感。IMagyn050研究根据BRCA1/2、HRD和PD-L1表达状态进行分层，探索了免疫检查点抑制剂在基因组不稳定肿瘤患者的疗效。

研究方法

IMagyn050 (NCT03038100)是一项随机、双盲Ⅲ期临床试验，旨在评估卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗（CPB）+阿替利珠单抗/安慰剂，序贯贝伐珠单抗+阿替利珠单抗/安慰剂维持治疗的有效性和安全性。

使用VENTANA SP142分析检测PD-L1状态（PD-L1+定义为：肿瘤浸润免疫细胞表达PD-L1≥1%）。使用FoundationOne基因检测技术评估BRCA1/2有害胚系/体细胞突变、基因组杂合性缺失(gLOH)、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）。无论BRCA1/2状态，HRD和同源重组能力（HRP）分别定义为gLOH≥16%和＜16%。使用标准相关分析和Kaplan-Meier曲线评估临床结局（RECIST定义的无进展生存期[PFS]）与BRCA1/2、HRD和PD-L1状态的潜在相关性。

研究结果

在1301例随机患者中，1050例患者可评估BRCA1/2状态（22%为BRCA1/2突变，无BRCA1/2突变患者占78%），980例可评估gLOH（46%为HRD，54%为HRP）。在BRCA1/2突变和无BRCA1/2突变患者（分别为3.78 vs. 2.52 Mut/Mb），以及HRD和HRP（分别为3.78 vs. 2.52 Mut/Mb）患者中的中位TMB均较低。仅3%（29/1024）患者的TMB≥10 Mut/Mb，0.3%（3/1022）为高度微卫星不稳定（MSI-H）（1例混合、1例未分化、1例其他）。所有高级别浆液性卵巢癌病例均为微卫星稳定（MSS）。

BRCA1/2突变（HR 0.62；95% CI：0.46-0.84）和HRD（HR 0.63；95% CI：0.49-0.80）患者的PFS（安慰剂+CPB组）得到改善。这提示，PD-L1+与HRD间存在相关性（PD-L1+和PD-L1-亚组的HRD发生率分别为40% vs. 25%；P=0.0001），而与BRCA1/2突变无相关性（BRCA1/2突变发生率分别为21% vs. 14%；P=0.064）。

无论BRCA1/2突变或HRD状态如何，CPB+阿替利珠单抗均无法改善PFS。在PD-L1+人群中，BRCA1/2突变和无BRCA1/2突变亚组，以及HRD和HRP亚组的HR相似。在PD-L1-人群中，加入阿替利珠单抗也无法改善PFS。

研究结论

研究发现，无论BRCA1/2或HRD状态如何，大多数卵巢癌患者的TMB评分都很低。BRCA1/2突变和HRD状态均与CPB+阿替利珠单抗获得更大的临床获益无关。使用阿替利珠单抗+CPB联合方案时，PD-L1状态与PFS数值上提高相关。这是在卵巢癌中开展的首个随机双盲试验，研究证明以BRCA1/2突变和HRD为特征的基因组不稳定性肿瘤并不对免疫检查点抑制剂更敏感性。

参考文献：Association of BRCA1/2, homologous recombination deficiency, and PD-L1 with clinical outcomes in patients receiving atezolizumab versus placebo combined with carboplatin, paclitaxel, and bevacizumab for newly diagnosed ovarian cancer: Exploratory analyses. abstract 10938