诺华（Novartis）近日在第62届美国血液学会（ASH）年会上公布了靶向抗癌药asciminib（ABL001）III期ASCEMBL研究的详细结果。该研究在对至少2种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期（Ph+CML-CP）患者中开展。数据显示，研究达到了主要终点：在治疗第24周，与Bosulif（bosutinib，博舒替尼，辉瑞产品）治疗组相比，asciminib治疗组主要分子学反应率（MMR）几乎提高一倍（25.5% vs 13.2%；双臂p=0.029）。基于该研究数据，诺华计划2021年上半年在美国和欧盟提交asciminib的新药上市申请。
尽管CML治疗方面已取得了显著进展，但许多接受2种或2种以上TKI治疗的患者都会经历不耐受。例如，在对2种TKI治疗失败的患者进行的研究分析发现，高达55%的患者对治疗不耐受。此外，在后期治疗的患者中耐药率仍然很高；在二线治疗中，至少60%的患者无法实现MMR，多达56%的患者在随访2年内没有达到完全细胞遗传学反应（CCyR）。由于几乎没有剩余的治疗选择，而且目前没有按照治疗指南建立的三线治疗标准，对2种或多种TKI有抵抗或不耐受的患者进展风险很高。
asciminib是一款STAMP抑制剂，之前已获美国FDA授予快速通道资格（FTD）。该药是一种特异性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP）的药物，可将BCR-ABL1锁定为非活性构象。目前已上市的竞争药物，是通过与BCR-ABL1蛋白的ATP结合位点结合。而asciminib通过作用于该激酶的另一部分，即ABL肉豆蔻酰口袋发挥作用。
作为一种STAMP抑制剂，asciminib能够克服BCR-ABL1的ATP结合位点上的突变，这可能有助于解决CML后期治疗中的TKI耐药性并可能解决脱靶活性，从而改善患者的预后。目前，诺华正在开展多项临床试验，评估asciminib用于已接受多种疗法的CML患者，以及联合其他TKI用于治疗新诊断的CML患者。
斯隆-凯特林纪念癌症中心骨髓增生性肿瘤项目负责人、威尔康奈尔医学院教授Michael J.Mauro博士表示：“这些重要的对比数据令人印象深刻，而且它们强化了asciminib在克服慢性期CML后期治疗中所面临治疗挑战方面可能发挥的关键作用。虽然TKI疗法的出现和扩展在过去的几十年里为CML患者带来了巨大的进步，但我们的许多晚期治疗患者仍然面临反应不足、疾病进展和无法忍受的副作用。”
诺华制药全球药物开发负责人兼首席医疗官John Tsai表示：“多年来，诺华一直处于CML研究的前沿，并显著改变了患者的预后。我们非常自豪能够再次为那些对目前可用的TKI没有充分反应或不耐受的患者开发出一种具有潜在变革性的药物：一种新型的STAMP抑制剂。CML后气质了中存在着显著的未满足医疗需求，基于这些结果，我们相信asciminib有潜力成为患者一个重要的新选择。我们期待着与监管机构共享数据，并在全球范围内提交数据。”
asciminib化学结构式（图片来源：medchemexpress.cn）
近年来，CML的治疗已取得了进展，临床医生在治疗Ph+CML患者时可以在少数TKI中进行选择，其中包括诺华的Gleevec（格列卫，imatinib，伊马替尼）和Tasigna（nilotinib，尼洛替尼 ）。大多数接受药物治疗的患者在10年后仍然存活，但仍有疾病进展的风险。
虽然对初始治疗产生耐药性的患者可以转而使用另一种TKI（即：序贯TKI治疗），但许多已批准的治疗药物针对的是ABL1激酶上相同的ATP结合位点。这些疗法之间的相似性意味着该激酶一个区域的突变会使许多药物失效。也就是说，序贯TKI治疗可能与增加的耐药性和不耐受性相关。
在ASCEMBL研究中，233例患者被随机分配，接受asciminib（每日2次40mg，n=157）或Bosulif（每日1次500mg，n=76）治疗。数据显示，在治疗第24周，asciminib组与Bosulif组相比完全细胞遗传学反应率更高（CCyR：40.8% vs 24.2%），并且深度分子反应率更高（DMR）：asciminib组有10.8%、8.9%的患者实现MR4和MR4.5，而Bosulif组分别为5.3%和1.3%。
asciminib组和Bosulif组≥3级不良事件（AE）的发生率分别为50.6%和60.5%。在asciminib组，因不良事件而中止治疗的患者比例为5.8%，而Bosulif组为21.1%。类似地，asciminib组需要剂量中断和/或剂量调整的不良事件报告频率低于Bosulif（37.8% vs 60.5%）。在数据截止时，asciminib组与Bosulif组相比有更高比例的患者仍在接受治疗（61.8% vs 30.3%）。
asciminib组最常见的≥3级不良事件（发生率>10%）为血小板减少症（17.3%）和中性粒细胞减少症（14.7%），而Bosulif组为丙氨酸转氨酶（ALT）升高（14.5%）、中性粒细胞减少（11.8%）和腹泻（10.5%）。asciminib组有2例（1.3%）患者（缺血性中风和动脉栓塞）出现死亡；Bosulif组为1例（1.3%）患者（败血性休克）死亡。最常见的不良事件（所有级别；≥20%）：asciminib组为血小板减少症（28.8%）和中性粒细胞减少症（21.8%），Bosulif组为腹泻（71.1%）、恶心（46.1%）、ALT升高（27.6%）、呕吐（26.3%）、皮疹（23.7%）、天冬氨酸转氨酶升高（21.1%）、中性粒细胞减少（21.1%）和血小板减少症（18.4%）。
