随着医学水平的发展，分子靶向治疗逐渐在癌症的治疗当中占据了最为重要的地位。患者的基因突变型是靶向药物的靶标，也是决定患者治疗方案的重要因素。但目前，临床上对于各靶标的探索尚不全面，因此有些突变型患者的疗效较好、有些突变型的患者疗效不佳或尚且缺乏有效的治疗方案。

在结直肠癌的治疗中，EGFR和KRAS这两个靶标发挥着重要的影响作用。但取得了一定成果EGFR抑制剂较多，疗效显著的KRAS抑制剂却长期未见，这一突变型的患者治疗水平亟待提升。

早在2019年时，研究者曾经公开了首款正式走入临床的KRAS抑制剂，Sotorasib（AMG510）治疗非小细胞肺癌患者的疗效。在小型试验中，AMG510治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌缓解率50%，疾病控制率90%，为这部分患者的治疗提供了一个可行的方向。

那么，这款药物对于其它实体瘤、尤其是急需一款KRAS抑制剂的结直肠癌的疗效又如何呢？这是研究者与患者同样关注的一个问题。

就在不久前，AMG510治疗结直肠癌患者的数据公开，为这种结直肠癌“最难治”突变类型的患者，送上了一份宝贵的希望。

疾病控制率76.2%！有效延长患者无进展生存期

Ⅰ期的CodeBreaK 100试验是一项针对AMG510治疗KRAS G12C突变型的多种胃肠道恶性肿瘤患者的临床试验，通过约7.7个月（1.2个月~15.9个月范围内）的随访，同时观察了药物的安全性与初步疗效。

在这项最早公开于2020年ESMO大会亚洲分会上的研究数据中显示，治疗42例KRAS G12C突变型结直肠癌（大肠癌）患者，缓解率7.1%，疾病控制率达到了76.2%。绝大多数患者对于治疗的耐受性良好，并未发现剂量限制性毒性、严重或致命的不良事件以及会导致治疗中断的不良事件。

而在包括胰腺癌、阑尾癌及胆管癌等在内的其它胃肠道恶性肿瘤的治疗中，AMG510同样展现出了稳定的疗效，整体缓解率6.7%，疾病控制率66.7%。

研究的主要作者，来自伊丽莎白女王医院及阿德莱德大学的Timothy Jay Price教授指出，研究所纳入的患者均为曾经接受过治疗的患者，其中结直肠癌亚组患者数量最多，AMG510已经展现出了不错的疗效，大部分患者实现了疾病控制，因此与目前的标准护理模式相比，这部分患者取得了更长的无进展生存期。

教授同时也指出，AMG510在其它各类胃肠道肿瘤的治疗中展现出的潜力同样令人鼓舞，很可能能够成为这部分患者的新治疗标准。

结直肠癌“最难治”突变，长期缺乏有效治疗手段

作为胃肠道恶性肿瘤的一种，结直肠癌是一种发病率较高（发病率位居第三）、治疗比较困难的恶性肿瘤，在我国所有恶性肿瘤中占比接近10%，且正在逐年上涨。

目前，已经获得FDA批准应用于结直肠癌患者的靶向及免疫治疗药物数量很多，其中免疫检查点抑制剂药物和抗血管生成类药物超过一半。除了抗血管生成类药物的靶标VEGF/VEGFR以外，还有许多靶标具备良好的治疗实力或潜力，如已经明确可以用于结直肠癌治疗的靶标如EGFR、BRAF等，以及有药物在研、但仅仅取得了初步成果的、比较“难治”的突变类型KRAS等。

KRAS突变属于RAS家族，而RAS突变包括KRAS、HRAS、NRAS多种类型。其中KRAS突变占比最高因而最具代表性，在所有结直肠癌患者中约占32%~40%；其他突变型约占16.7%~23.4%。

具有KRAS突变的患者发生复发与转移的风险更高，肿瘤侵袭性更强、患者预后更差。通常情况下，KRAS突变发生在肿瘤恶变的早期，原发灶与转移灶的KRAS突变表达状态高度一致。一般认为，KRAS基因的表达状态不会因治疗而发生变化。

而RAS突变的一大特点在于，这一突变型的患者很难从EGFR抑制剂的治疗当中获益，因此存在RAS突变或KRAS突变，经常是EGFR抑制剂使用的禁忌。

针对这一突变的抑制剂的研发，也经历了许多困难。临床上，针对KRAS靶点的研究超过30年，一路磕磕碰碰，遭遇了不少波折与失败。而AMG510是首款冲破障碍、抵达了临床阶段的KRAS G12C抑制剂，已经在临床前研究与初步的人体研究中展现出了一定的疗效，并被FDA指定为孤儿药，成为了患者最触手可及的“希望”。